Analogen naast elkaar vergelijken met Tanimoto-similariteit in MolDraw
Kort antwoord: installeer Compare molecules via Settings › Plugins, teken je referentiemolecuul, open het tabblad Compare en druk op Add canvas. Plak andere structuren als SMILES, één per regel, en druk op Add SMILES. Elke rij toont een score voor structurele similariteit (Tanimoto), een score voor functionele similariteit en een korte lijst met verschillen. Druk op CSV om de tabel te exporteren.
Waarom een getal plakken op "vergelijkbaar"?
Chemici zeggen voortdurend dat twee moleculen "op elkaar lijken". Vraag drie mensen hoeveel paracetamol en aspirine op elkaar lijken en je krijgt drie antwoorden. Een similariteitsscore geeft iedereen dezelfde maatstaf.
Dat is belangrijk als je een reeks analogen doorwerkt, verbindingen kiest om te testen of les geeft over structuur-activiteitsrelaties. Met een score kun je een lijst rangschikken in plaats van op het oog te schatten. Een lijst met verschillen vertelt je wat er echt anders is dan bij de referentie.
Wat Tanimoto-similariteit betekent
Software zet elk molecuul eerst om in een fingerprint: een lange rij aan/uit-bits. Elke bit geeft aan of een structuurkenmerk, zoals een ring of een klein fragment, aanwezig is.
De Tanimoto-coëfficiënt vergelijkt twee fingerprints. Tel de bits die in beide moleculen aan staan en deel door de bits die in minstens één van de twee aan staan. Heeft molecuul A a bits aan, B b bits en delen ze er c, dan is T = c / (a + b − c). Een score van 1 (100%) betekent dat de fingerprints identiek zijn. Een score van 0 betekent dat ze geen kenmerken delen.
Houd drie punten in gedachten:
- De score hangt af van de fingerprint. Hetzelfde paar kan in verschillende programma's anders scoren, dus vergelijk getallen alleen binnen één tool.
- Zulke fingerprints negeren stereochemie. Twee enantiomeren krijgen dezelfde fingerprint.
- Vergelijkbare structuren hebben vaak, maar niet altijd, een vergelijkbare activiteit. Een kleine verandering kan de activiteit uitschakelen.
Wat de plug-in toont
| Structurele similariteit | Tanimoto-score op een structurele fingerprint (dezelfde atomen en bindingen). |
|---|---|
| Functionele similariteit | Gelijkenis van farmacofoorkenmerken: H-bruggendonoren en -acceptoren, aromatische ringen, ladingen, halogenen en hydrofobe groepen. |
| Verschillen | Verschillen met de referentie in gewone taal, zoals Cl → H, plus notities zoals een verschil in stereocentrum of protonering. |
| 2D, 3D, Properties | Tekeningen naast elkaar met de verschillen gekleurd, een 3D-superpositie met RMSD en een tabel met fysisch-chemische eigenschappen en druglikeness. |
| CSV | Exporteert de vergelijkingstabel met scores, verschillen en eigenschapswaarden. |
Zo installeer je Compare molecules
- Open de MolDraw-editor en meld je aan. Een gratis account is genoeg.
- Klik op Settings (het tandwiel) en daarna op Plugins.
- Klik op Install naast Compare Molecules. In het analysepaneel verschijnt een tabblad Compare.
Zo vergelijk je een reeks stap voor stap
- Teken het referentiemolecuul op het canvas.
- Open het tabblad Compare en druk op Add canvas. Het eerste molecuul in de lijst is de referentie. Staan er meerdere moleculen op het canvas, dan wordt elk ervan toegevoegd.
- Plak meer structuren in het SMILES-vak, één per regel. Je kunt na een spatie een naam toevoegen, bijvoorbeeld
CC(=O)Nc1ccc(O)cc1 paracetamol. - Druk op Add SMILES. Elke rij toont nu de scores ten opzichte van de referentie.
- Klik op een rij om Reference en Selected naast elkaar te zien. Gekleurde atomen markeren verschillen bij Stereo, Charge en Not shared. Delen de twee een kern, vink dan Overlay aan om ze over elkaar te tekenen.
- Ga naar 3D en druk op Run 3D comparison om conformeren over elkaar te leggen, of naar Properties voor een tabel met eigenschappen naast elkaar.
- Klik op de ster bij een rij om die de nieuwe referentie te maken. Druk op CSV om de tabel op te slaan, of op Clear om opnieuw te beginnen.
Zo gebruik je het in de les en in het lab
- Les over stereo-isomeren: vergelijk een molecuul met zijn enantiomeer. De Tanimoto-score is 100%, maar de notitie zegt dat de structuren verschillen in een stereocentrum. Zo zien studenten waarom een fingerprint niet het hele verhaal is.
- Zuren en hun zouten: vergelijk een carbonzuur met zijn carboxylaat. De plug-in meldt dat het skelet hetzelfde is en dat de lading of protonering verschilt.
- Reeksen analogen: plak een lijst analogen en lees de kolom met verschillen. Je ziet in één oogopslag welke ringpositie of substituent elk ervan verandert.
- Scaffold hops: een lage structurele score met een hogere functionele score kan erop wijzen dat een nieuw scaffold vergelijkbare kenmerken behoudt, zoals donoren, acceptoren en aromatische ringen.
- Treffers uit databases: gebruik in de ChEMBL-plug-in Send to Compare om een verbinding direct aan de tabel toe te voegen.
Tips en eerlijke beperkingen
- Lees de kolom met notities, niet alleen de score. Een Tanimoto-score van 100% kan nog steeds verschillen in stereochemie of lading verbergen.
- Teken wiggen waar stereochemie ertoe doet, zodat de plug-in de configuraties vergelijkt die je bedoelt.
- Similariteitsscores voorspellen geen activiteit. Gebruik ze om een reeks te ordenen en controleer daarna de gegevens.
- Eigenschapswaarden in het tabblad Properties zijn schattingen. Rijen met een sterretje gebruiken een vervangende descriptor.
- SMILES nodig uit namen? Gebruik de converter van naam naar SMILES en plak dan de resultaten.
Screen je een reeks op druglikeness? Combineer de tabel met de calculator voor de regel van vijf van Lipinski.
Vragen en antwoorden
Wat betekent een Tanimoto-score van 100%?
De twee fingerprints zijn identiek. Dat betekent niet altijd dat de moleculen identiek zijn, want de fingerprint negeert stereochemie. De plug-in meldt verschillen in stereocentra en lading apart in de notities.
Wat is het verschil tussen structurele en functionele similariteit?
Structurele similariteit is een Tanimoto-score op een structurele fingerprint en beloont dus dezelfde atomen en bindingen. Functionele similariteit vergelijkt farmacofoorkenmerken: H-bruggendonoren en -acceptoren, aromatische ringen, ladingen, halogenen en hydrofobe groepen.
Kan ik het referentiemolecuul wijzigen?
Ja. Het eerste molecuul dat je toevoegt, is de referentie. Klik op de ster bij een rij om dat molecuul de referentie te maken; de scores worden dan opnieuw berekend ten opzichte daarvan.
Is de plug-in Compare molecules gratis?
Ja. Je installeert hem met een gratis MolDraw-account. De vergelijking wordt in je browser berekend met OpenChemLib.