เปรียบเทียบอนุพันธ์เคียงข้างกันด้วยความคล้ายคลึงแบบ Tanimoto ใน MolDraw
คำตอบสั้น ๆ: ติดตั้ง Compare molecules จาก Settings › Plugins วาดโมเลกุลอ้างอิง เปิดแท็บ Compare แล้วกด Add canvas วางโครงสร้างอื่นเป็น SMILES บรรทัดละหนึ่งตัว แล้วกด Add SMILES แต่ละแถวแสดงคะแนนความคล้ายคลึงเชิงโครงสร้าง (Tanimoto) คะแนนความคล้ายคลึงเชิงหน้าที่ และรายการความแตกต่างสั้น ๆ กด CSV เพื่อส่งออกตาราง
ทำไมต้องให้ตัวเลขกับคำว่า "คล้ายกัน"
นักเคมีพูดว่าโมเลกุลสองตัว "คล้ายกัน" อยู่ตลอด ลองถามสามคนว่าพาราเซตามอลกับแอสไพรินคล้ายกันแค่ไหน คุณจะได้สามคำตอบ คะแนนความคล้ายคลึงให้ทุกคนใช้ไม้บรรทัดเดียวกัน
เรื่องนี้สำคัญเมื่อคุณไล่ดูอนุพันธ์ทั้งชุด เลือกสารประกอบเพื่อทดสอบ หรือสอนความสัมพันธ์ระหว่างโครงสร้างกับฤทธิ์ คะแนนช่วยให้จัดอันดับรายการได้แทนการกะด้วยตา และรายการความแตกต่างบอกว่าอะไรต่างจากตัวอ้างอิงจริง ๆ
ความคล้ายคลึงแบบ Tanimoto หมายถึงอะไร
ซอฟต์แวร์จะแปลงแต่ละโมเลกุลเป็นฟิงเกอร์พรินต์ก่อน: แถวยาวของบิตเปิด/ปิด แต่ละบิตบันทึกว่ามีลักษณะเชิงโครงสร้าง เช่น วงแหวนหรือชิ้นส่วนเล็ก ๆ อยู่หรือไม่
สัมประสิทธิ์ Tanimoto เปรียบเทียบฟิงเกอร์พรินต์สองชุด นับบิตที่เปิดในทั้งสองโมเลกุล แล้วหารด้วยบิตที่เปิดในโมเลกุลใดโมเลกุลหนึ่ง ถ้าโมเลกุล A เปิด a บิต B เปิด b บิต และมีร่วมกัน c บิต จะได้ T = c / (a + b − c) คะแนน 1 (100%) หมายถึงฟิงเกอร์พรินต์เหมือนกันทุกประการ คะแนน 0 หมายถึงไม่มีลักษณะร่วมกันเลย
จำสามประเด็นนี้ไว้:
- คะแนนขึ้นกับฟิงเกอร์พรินต์ คู่โมเลกุลเดียวกันอาจได้คะแนนต่างกันในโปรแกรมต่างกัน จึงควรเทียบตัวเลขภายในเครื่องมือเดียวเท่านั้น
- ฟิงเกอร์พรินต์แบบนี้ไม่คำนึงถึงสเตอริโอเคมี อิแนนทิโอเมอร์สองตัวจะได้ฟิงเกอร์พรินต์เดียวกัน
- โครงสร้างที่คล้ายกันมักมีฤทธิ์คล้ายกัน แต่ไม่เสมอไป การเปลี่ยนแปลงเล็กน้อยอาจทำให้ฤทธิ์หายไปได้
ปลั๊กอินแสดงอะไรบ้าง
| ความคล้ายคลึงเชิงโครงสร้าง | คะแนน Tanimoto บนฟิงเกอร์พรินต์เชิงโครงสร้าง (อะตอมและพันธะเดียวกัน) |
|---|---|
| ความคล้ายคลึงเชิงหน้าที่ | ความคล้ายคลึงของลักษณะฟาร์มาโคฟอร์: ตัวให้และตัวรับพันธะไฮโดรเจน วงอะโรมาติก ประจุ แฮโลเจน และหมู่ที่ไม่ชอบน้ำ |
| ความแตกต่าง | ความแตกต่างจากตัวอ้างอิงที่อ่านเข้าใจง่าย เช่น Cl → H พร้อมหมายเหตุ เช่น ความแตกต่างของศูนย์กลางสเตอริโอหรือการรับโปรตอน |
| 2D, 3D, Properties | ภาพวาดเคียงข้างกันที่ระบายสีส่วนที่ต่าง การซ้อนทับแบบ 3 มิติพร้อม RMSD และตารางสมบัติทางเคมีกายภาพและความเหมือนยา |
| CSV | ส่งออกตารางเปรียบเทียบพร้อมคะแนน ความแตกต่าง และค่าสมบัติ |
วิธีติดตั้ง Compare molecules
- เปิดตัวแก้ไข MolDraw แล้วลงชื่อเข้าใช้ บัญชีฟรีก็เพียงพอ
- คลิก Settings (ไอคอนเฟือง) แล้วคลิก Plugins
- คลิก Install ข้าง Compare Molecules แท็บ Compare จะปรากฏในแผงวิเคราะห์
วิธีเปรียบเทียบอนุพันธ์ทั้งชุดทีละขั้น
- วาดโมเลกุลอ้างอิงบนแคนวาส
- เปิดแท็บ Compare แล้วกด Add canvas โมเลกุลแรกในรายการคือตัวอ้างอิง หากแคนวาสมีหลายโมเลกุล ทุกตัวจะถูกเพิ่มเข้าไป
- วางโครงสร้างเพิ่มเติมในช่อง SMILES บรรทัดละหนึ่งตัว ใส่ชื่อหลังเว้นวรรคได้ เช่น
CC(=O)Nc1ccc(O)cc1 paracetamol - กด Add SMILES ตอนนี้ทุกแถวจะแสดงคะแนนเทียบกับตัวอ้างอิง
- คลิกแถวเพื่อดู Reference และ Selected เคียงข้างกัน อะตอมที่มีสีแสดงความแตกต่างแบบ Stereo, Charge และ Not shared เมื่อทั้งสองมีโครงหลักร่วมกัน ให้ติ๊ก Overlay เพื่อวาดซ้อนกัน
- สลับไปที่ 3D แล้วกด Run 3D comparison เพื่อซ้อนทับคอนฟอร์เมอร์ หรือไปที่ Properties เพื่อดูตารางสมบัติเคียงข้างกัน
- คลิกรูปดาวที่แถวใดก็ได้เพื่อตั้งเป็นตัวอ้างอิงใหม่ กด CSV เพื่อบันทึกตาราง หรือ Clear เพื่อเริ่มใหม่
วิธีใช้งานในชั้นเรียนและในห้องปฏิบัติการ
- สอนเรื่องสเตอริโอไอโซเมอร์: เปรียบเทียบโมเลกุลกับอิแนนทิโอเมอร์ของมัน คะแนน Tanimoto เป็น 100% แต่หมายเหตุบอกว่าโครงสร้างต่างกันที่ศูนย์กลางสเตอริโอ ช่วยให้นักเรียนเห็นว่าฟิงเกอร์พรินต์ไม่ได้บอกทุกอย่าง
- กรดและเกลือของกรด: เปรียบเทียบกรดคาร์บอกซิลิกกับคาร์บอกซิเลตของมัน ปลั๊กอินจะรายงานว่าโครงหลักเหมือนกันแต่ประจุหรือการรับโปรตอนต่างกัน
- อนุพันธ์ทั้งชุด: วางรายการอนุพันธ์แล้วอ่านคอลัมน์ความแตกต่าง คุณจะเห็นได้ทันทีว่าแต่ละตัวเปลี่ยนตำแหน่งบนวงหรือหมู่แทนที่ใด
- การเปลี่ยนโครงหลัก (scaffold hop): คะแนนเชิงโครงสร้างต่ำแต่คะแนนเชิงหน้าที่สูงกว่าอาจบ่งว่าโครงหลักใหม่ยังคงลักษณะคล้ายเดิม เช่น ตัวให้ ตัวรับ และวงอะโรมาติก
- ผลจากฐานข้อมูล: ในปลั๊กอิน ChEMBL ใช้ Send to Compare เพื่อเพิ่มสารประกอบลงในตารางโดยตรง
เคล็ดลับและข้อจำกัดตามจริง
- อ่านคอลัมน์หมายเหตุ ไม่ใช่ดูแค่คะแนน คะแนน Tanimoto 100% ยังอาจซ่อนความแตกต่างด้านสเตอริโอหรือประจุไว้
- วาดพันธะลิ่มในตำแหน่งที่สเตอริโอเคมีสำคัญ เพื่อให้ปลั๊กอินเปรียบเทียบคอนฟิกูเรชันที่คุณตั้งใจ
- คะแนนความคล้ายคลึงไม่ได้ทำนายฤทธิ์ ใช้เพื่อจัดระเบียบอนุพันธ์ทั้งชุด แล้วตรวจสอบกับข้อมูล
- ค่าสมบัติในแท็บ Properties เป็นค่าประมาณ แถวที่มีเครื่องหมายดอกจันใช้ตัวบอกลักษณะทดแทน
- ต้องการ SMILES จากชื่อใช่ไหม ใช้เครื่องมือแปลงชื่อเป็น SMILES แล้ววางผลลัพธ์
คัดกรองอนุพันธ์เรื่องความเหมือนยาใช่ไหม ใช้ตารางร่วมกับเครื่องคำนวณกฎห้าข้อของ Lipinski
คำถามและคำตอบ
คะแนน Tanimoto 100% หมายความว่าอย่างไร
ฟิงเกอร์พรินต์ทั้งสองเหมือนกันทุกประการ แต่ไม่ได้หมายความว่าโมเลกุลเหมือนกันเสมอไป เพราะฟิงเกอร์พรินต์ไม่คำนึงถึงสเตอริโอเคมี ปลั๊กอินจึงรายงานความแตกต่างของศูนย์กลางสเตอริโอและประจุแยกไว้ในหมายเหตุ
ความคล้ายคลึงเชิงโครงสร้างกับเชิงหน้าที่ต่างกันอย่างไร
ความคล้ายคลึงเชิงโครงสร้างคือคะแนน Tanimoto บนฟิงเกอร์พรินต์เชิงโครงสร้าง จึงให้คะแนนกับอะตอมและพันธะที่เหมือนกัน ส่วนความคล้ายคลึงเชิงหน้าที่เปรียบเทียบลักษณะฟาร์มาโคฟอร์: ตัวให้และตัวรับพันธะไฮโดรเจน วงอะโรมาติก ประจุ แฮโลเจน และหมู่ที่ไม่ชอบน้ำ
เปลี่ยนโมเลกุลอ้างอิงได้หรือไม่
ได้ โมเลกุลแรกที่เพิ่มคือโมเลกุลอ้างอิง คลิกรูปดาวที่แถวใดก็ได้เพื่อตั้งโมเลกุลนั้นเป็นตัวอ้างอิง แล้วคะแนนจะคำนวณใหม่เทียบกับโมเลกุลนั้น
ปลั๊กอิน Compare molecules ใช้ฟรีหรือไม่
ใช่ ติดตั้งได้ด้วยบัญชี MolDraw ฟรี การเปรียบเทียบคำนวณในเบราว์เซอร์ของคุณด้วย OpenChemLib