Protoneringstoestanden bij elke pH vinden met de plug-in pKa en microspecies

Waarom de protoneringstoestand belangrijk is

De meeste geneesmiddelmoleculen hebben zure of basische groepen. Een carbonzuur kan een proton afstaan en een carboxylaat worden. Een amine kan een proton opnemen en een ammoniumion worden. Welke vorm je hebt, hangt af van de pH van de oplossing en van de pKa van elke groep.

De pKa is de pH waarbij een groep half geprotoneerd en half gedeprotoneerd is. Elke pH-eenheid verwijderd van de pKa verschuift de verhouding tussen de twee vormen met een factor tien. Dit is de Henderson-Hasselbalchvergelijking die studenten in de algemene chemie leren.

Een molecuul met meerdere ioniseerbare groepen kan tegelijk in meerdere protoneringstoestanden bestaan. Elk van die toestanden is een microspecies. Het aandeel van elk verandert met de pH. De vorm die bij de pH van bloed (ongeveer 7,4) overheerst, beïnvloedt de oplosbaarheid, hoe makkelijk het molecuul membranen passeert en hoe het aan een eiwit bindt. Het is ook de vorm die je meestal wilt voor docking of voor een figuur. De plug-in geeft je hiervan een snelle schatting terwijl je tekent.

Wat de plug-in toont

Zo installeer je de pKa-plug-in

1. Open de MolDraw-editor en meld je aan. Een gratis account is genoeg.
2. Klik op Settings (het tandwiel) en daarna op Plugins.
3. Klik op Install naast pKa & Microspecies. In het rechterpaneel verschijnt een tabblad pKa.

Je kunt ook met de rechtermuisknop op een molecuul op het canvas klikken en pKa & microspecies kiezen.

Zo vind je de belangrijkste species bij een bepaalde pH

1. Teken je molecuul. Staan er meerdere moleculen op het canvas, selecteer dan het molecuul dat je wilt.
2. Open het tabblad pKa. Met Live aangevinkt analyseert de plug-in opnieuw zodra de tekening verandert. Klik anders op Analyse drawing.
3. Stel de pH in met de schuifregelaar, typ een waarde of klik op een voorinstelling zoals Blood 7.4.
4. Lees de samenvatting: de belangrijkste species, het aandeel en de nettolading.
5. Zet de structuurweergave op Major at pH om te zien waar de ladingen zitten.
6. Open Microspecies om de andere vormen te vergelijken. Beweeg over een vorm om de curve in het diagram te markeren.
7. Klik op Insert major species om de geladen vorm aan het canvas toe te voegen, of op Replace drawing om je structuur erdoor te vervangen.

Zo gebruik je het in de les en in het lab

• Zuren en basen onderwijzen: teken glycine. Leerboekwaarden zijn ongeveer 2,3 voor het carbonzuur en 9,6 voor het amine, dus bij pH 7,4 moet het zwitterion overheersen. Vergelijk de schattingen van de plug-in met die waarden en verschuif de schuifregelaar om te laten zien hoe elke vorm de overhand krijgt.
• Opname van geneesmiddelen: klik op Stomach 1.5 en daarna op Blood 7.4 om te laten zien hoe een zwak zuur of een zwakke base van lading verandert in het lichaam.
• Voorbereiding op docking en modellering: voeg de belangrijkste species bij pH 7,4 in en exporteer die vorm in plaats van de neutrale tekening. Om te zien waar de lading zit, kun je de ingevoegde vorm kleuren op elektrostatische potentiaal.
• Snelle berekeningen: combineer de plug-in voor buffer- en verhoudingsvraagstukken met de pKa-calculator en de pH-calculator.

Tips en beperkingen

• Klik op een pKa-label in de structuur om naar die groep in de tabel Sites te springen.
• Heb je een gemeten pKa, typ die dan in het vak Your pKa. Laat het vak leeg om de schatting te houden. Gemeten waarden zijn altijd beter dan schattingen.
• Een zout dat met zijn tegenion is getekend, telt als twee moleculen. Selecteer het geneesmiddeldeel, of teken in plaats daarvan de neutrale moederverbinding.
• Heeft een molecuul geen ioniseerbare groep tussen pH 0 en 14, dan meldt de plug-in dat het neutraal blijft.

Alle waarden zijn schattingen. De plug-in vindt elke zure of basische groep, begint bij een gemeten waarde voor dat type groep en past die aan voor nabije substituenten met de vergelijkingen van Hammett en Taft. Op een aparte testset van ongeveer 2.000 moleculen is de gemiddelde fout 0,92 pKa-eenheden en valt 71% van de waarden binnen 1 eenheid. Voor gangbare geneesmiddelen is de gemiddelde fout ongeveer 0,45. Sommige ringsystemen, tautomeren, amidinen, enolen en C-H-zuren kunnen 2 eenheden of meer afwijken. Gebruik de resultaten voor onderwijs, snelle controles en planning, niet als vervanging voor metingen.

Meer MolDraw-plug-ins