Comparer des analogues côte à côte par similarité de Tanimoto dans MolDraw
Réponse courte : installez Compare molecules depuis Settings › Plugins, dessinez votre molécule de référence, ouvrez l'onglet Compare et cliquez sur Add canvas. Collez d'autres structures en SMILES, une par ligne, et cliquez sur Add SMILES. Chaque ligne affiche un score de similarité structurale (Tanimoto), un score de similarité fonctionnelle et une courte liste des différences. Cliquez sur CSV pour exporter le tableau.
Pourquoi chiffrer la « similarité » ?
Les chimistes disent sans cesse que deux molécules sont « similaires ». Demandez à trois personnes à quel point le paracétamol et l'aspirine se ressemblent, et vous obtiendrez trois réponses. Un score de similarité donne à tous la même échelle.
C'est important lorsque vous travaillez sur une série d'analogues, choisissez des composés à tester ou enseignez les relations structure–activité. Un score permet de classer une liste au lieu de l'évaluer à l'œil. Une liste des différences vous dit ce qui change réellement par rapport à la référence.
Ce que signifie la similarité de Tanimoto
Le logiciel transforme d'abord chaque molécule en empreinte : une longue suite de bits allumés ou éteints. Chaque bit indique si un motif structural, comme un cycle ou un petit fragment, est présent.
Le coefficient de Tanimoto compare deux empreintes. On compte les bits allumés dans les deux molécules et on divise par les bits allumés dans l'une ou l'autre. Si la molécule A a a bits allumés, B en a b et qu'elles en partagent c, alors T = c / (a + b − c). Un score de 1 (100 %) signifie que les empreintes sont identiques. Un score de 0 signifie qu'elles n'ont aucun motif en commun.
Gardez trois points à l'esprit :
- Le score dépend de l'empreinte. La même paire peut obtenir des scores différents selon les logiciels : ne comparez donc les valeurs qu'au sein d'un même outil.
- Ce type d'empreinte ignore la stéréochimie. Deux énantiomères ont la même empreinte.
- Des structures similaires ont souvent, mais pas toujours, une activité similaire. Une petite modification peut supprimer l'activité.
Ce qu'affiche le plugin
| Similarité structurale | Score de Tanimoto sur une empreinte structurale (mêmes atomes et mêmes liaisons). |
|---|---|
| Similarité fonctionnelle | Similarité des éléments pharmacophoriques : donneurs et accepteurs de liaisons H, cycles aromatiques, charges, halogènes et groupes hydrophobes. |
| Différences | Différences avec la référence exprimées simplement, comme Cl → H, plus des notes comme une différence de stéréocentre ou de protonation. |
| 2D, 3D, Properties | Dessins côte à côte avec les différences colorées, une superposition 3D avec RMSD, et un tableau de propriétés physicochimiques et de druglikeness. |
| CSV | Exporte le tableau de comparaison avec les scores, les différences et les valeurs des propriétés. |
Comment installer Compare molecules
- Ouvrez l'éditeur MolDraw et connectez-vous. Un compte gratuit suffit.
- Cliquez sur Settings (l'engrenage), puis sur Plugins.
- Cliquez sur Install à côté de Compare Molecules. Un onglet Compare apparaît dans le panneau d'analyse.
Comparer une série étape par étape
- Dessinez la molécule de référence sur le canevas.
- Ouvrez l'onglet Compare et cliquez sur Add canvas. La première molécule de la liste est la référence. Si le canevas contient plusieurs molécules, chacune est ajoutée.
- Collez d'autres structures dans le champ SMILES, une par ligne. Vous pouvez ajouter un nom après une espace, par exemple
CC(=O)Nc1ccc(O)cc1 paracetamol. - Cliquez sur Add SMILES. Chaque ligne affiche désormais ses scores par rapport à la référence.
- Cliquez sur une ligne pour voir Reference et Selected côte à côte. Les atomes colorés signalent les différences Stereo, Charge et Not shared. Lorsque les deux molécules partagent un squelette, cochez Overlay pour les superposer.
- Passez à 3D et cliquez sur Run 3D comparison pour superposer les conformères, ou à Properties pour un tableau de propriétés côte à côte.
- Cliquez sur l'étoile de n'importe quelle ligne pour en faire la nouvelle référence. Cliquez sur CSV pour enregistrer le tableau, ou sur Clear pour recommencer.
Utilisations en cours et au laboratoire
- Enseigner les stéréoisomères : comparez une molécule à son énantiomère. Le score de Tanimoto est de 100 %, mais la note indique que les structures diffèrent au niveau d'un stéréocentre. Cela montre aux élèves qu'une empreinte ne dit pas tout.
- Acides et sels : comparez un acide carboxylique et son carboxylate. Le plugin indique que le squelette est identique et que la charge ou la protonation diffère.
- Séries d'analogues : collez une liste d'analogues et lisez la colonne des différences. Vous voyez d'un coup d'œil quelle position du cycle ou quel substituant chacun modifie.
- Sauts de squelette : un faible score structural associé à un score fonctionnel plus élevé peut indiquer qu'un nouveau squelette conserve des éléments similaires, comme des donneurs, des accepteurs et des cycles aromatiques.
- Résultats de bases de données : dans le plugin ChEMBL, utilisez Send to Compare pour ajouter directement un composé au tableau.
Conseils et limites
- Lisez la colonne des notes, pas seulement le score. Un score de Tanimoto de 100 % peut encore masquer des différences de stéréochimie ou de charge.
- Dessinez des coins là où la stéréochimie compte, pour que le plugin compare les configurations que vous voulez.
- Les scores de similarité ne prédisent pas l'activité. Utilisez-les pour organiser une série, puis vérifiez les données.
- Les valeurs de l'onglet Properties sont des estimations. Les lignes marquées d'un astérisque utilisent un descripteur de substitution.
- Besoin de SMILES à partir de noms ? Utilisez le convertisseur de nom en SMILES, puis collez les résultats.
Vous évaluez la druglikeness d'une série ? Associez le tableau au calculateur de la règle de cinq de Lipinski.
Questions et réponses
Que signifie un score de Tanimoto de 100 % ?
Les deux empreintes sont identiques. Cela ne signifie pas toujours que les molécules sont identiques, car l'empreinte ignore la stéréochimie. Le plugin signale séparément dans les notes les différences de stéréocentres et de charges.
Quelle différence entre similarité structurale et similarité fonctionnelle ?
La similarité structurale est un score de Tanimoto calculé sur une empreinte structurale : elle récompense les mêmes atomes et les mêmes liaisons. La similarité fonctionnelle compare les éléments pharmacophoriques : donneurs et accepteurs de liaisons H, cycles aromatiques, charges, halogènes et groupes hydrophobes.
Puis-je changer la molécule de référence ?
Oui. La première molécule ajoutée est la référence. Cliquez sur l'étoile de n'importe quelle ligne pour faire de cette molécule la référence : les scores sont recalculés par rapport à elle.
Le plugin Compare molecules est-il gratuit ?
Oui. Vous l'installez avec un compte MolDraw gratuit. La comparaison est calculée dans votre navigateur avec OpenChemLib.