Confrontare analoghi fianco a fianco con la similarità di Tanimoto in MolDraw
Risposta breve: installa Compare molecules da Settings › Plugins, disegna la molecola di riferimento, apri la scheda Compare e premi Add canvas. Incolla altre strutture come SMILES, una per riga, e premi Add SMILES. Ogni riga mostra un punteggio di similarità strutturale (Tanimoto), un punteggio di similarità funzionale e un breve elenco di differenze. Premi CSV per esportare la tabella.
Perché dare un numero a "simile"?
I chimici dicono continuamente che due molecole sono "simili". Chiedi a tre persone quanto si somigliano paracetamolo e aspirina e otterrai tre risposte. Un punteggio di similarità dà a tutti lo stesso metro.
Questo conta quando lavori su una serie di analoghi, scegli i composti da testare o insegni le relazioni struttura–attività. Un punteggio ti permette di ordinare un elenco invece di valutarlo a occhio. Un elenco di differenze ti dice cosa cambia davvero rispetto al riferimento.
Che cosa significa la similarità di Tanimoto
Il software trasforma prima ogni molecola in una fingerprint (impronta digitale molecolare): una lunga fila di bit accesi o spenti. Ogni bit registra se è presente una caratteristica strutturale, come un anello o un piccolo frammento.
Il coefficiente di Tanimoto confronta due fingerprint. Conta i bit accesi in entrambe le molecole e dividi per i bit accesi in almeno una delle due. Se la molecola A ha a bit accesi, B ne ha b e ne condividono c, allora T = c / (a + b − c). Un punteggio di 1 (100%) significa che le fingerprint sono identiche. Un punteggio di 0 significa che non hanno caratteristiche in comune.
Tieni presenti tre punti:
- Il punteggio dipende dalla fingerprint. La stessa coppia può avere punteggi diversi in programmi diversi, quindi confronta i numeri solo all'interno dello stesso strumento.
- Fingerprint di questo tipo ignorano la stereochimica. Due enantiomeri hanno la stessa fingerprint.
- Strutture simili hanno spesso, ma non sempre, attività simili. Una piccola modifica può annullare l'attività.
Cosa mostra il plugin
| Similarità strutturale | Punteggio di Tanimoto su una fingerprint strutturale (stessi atomi e legami). |
|---|---|
| Similarità funzionale | Similarità delle caratteristiche farmacoforiche: donatori e accettori di legami a idrogeno, anelli aromatici, cariche, alogeni e gruppi idrofobici. |
| Differenze | Differenze rispetto al riferimento in parole semplici, come Cl → H, più note come una differenza di stereocentro o di protonazione. |
| 2D, 3D, Properties | Disegni affiancati con le differenze colorate, una sovrapposizione 3D con RMSD e una tabella di proprietà chimico-fisiche e di drug-likeness. |
| CSV | Esporta la tabella di confronto con punteggi, differenze e valori delle proprietà. |
Come installare Compare molecules
- Apri l'editor MolDraw ed effettua l'accesso. Basta un account gratuito.
- Fai clic su Settings (l'ingranaggio), poi su Plugins.
- Fai clic su Install accanto a Compare Molecules. Nel pannello di analisi compare una scheda Compare.
Come confrontare una serie passo per passo
- Disegna la molecola di riferimento nell'area di disegno.
- Apri la scheda Compare e premi Add canvas. La prima molecola dell'elenco è il riferimento. Se nell'area di disegno ci sono più molecole, vengono aggiunte tutte.
- Incolla altre strutture nella casella SMILES, una per riga. Puoi aggiungere un nome dopo uno spazio, per esempio
CC(=O)Nc1ccc(O)cc1 paracetamol. - Premi Add SMILES. Ogni riga ora mostra i suoi punteggi rispetto al riferimento.
- Fai clic su una riga per vedere Reference e Selected fianco a fianco. Gli atomi colorati indicano le differenze Stereo, Charge e Not shared. Quando le due molecole condividono un nucleo, spunta Overlay per sovrapporle.
- Passa a 3D e premi Run 3D comparison per sovrapporre i conformeri, oppure a Properties per una tabella delle proprietà affiancate.
- Fai clic sulla stella in una riga qualsiasi per renderla il nuovo riferimento. Premi CSV per salvare la tabella o Clear per ricominciare.
Come usarlo in classe e in laboratorio
- Insegnare gli stereoisomeri: confronta una molecola con il suo enantiomero. Il punteggio di Tanimoto è 100%, ma la nota dice che le strutture differiscono in uno stereocentro. Così gli studenti vedono perché una fingerprint non dice tutto.
- Acidi e loro sali: confronta un acido carbossilico con il suo carbossilato. Il plugin riporta che lo scheletro è lo stesso e che cambiano carica o protonazione.
- Serie di analoghi: incolla un elenco di analoghi e leggi la colonna delle differenze. Vedi a colpo d'occhio quale posizione dell'anello o quale sostituente cambia ciascuno.
- Scaffold hopping: un punteggio strutturale basso con un punteggio funzionale più alto può indicare che un nuovo scaffold conserva caratteristiche simili, come donatori, accettori e anelli aromatici.
- Risultati da banche dati: nel plugin ChEMBL, usa Send to Compare per aggiungere un composto direttamente alla tabella.
Consigli e limiti onesti
- Leggi la colonna delle note, non solo il punteggio. Un punteggio di Tanimoto del 100% può comunque nascondere differenze di stereochimica o di carica.
- Disegna i cunei dove la stereochimica conta, così il plugin confronta le configurazioni che intendi.
- I punteggi di similarità non predicono l'attività. Usali per organizzare una serie, poi controlla i dati.
- I valori nella scheda Properties sono stime. Le righe contrassegnate da un asterisco usano un descrittore sostitutivo.
- Ti servono gli SMILES a partire dai nomi? Usa il convertitore da nome a SMILES, poi incolla i risultati.
Devi valutare la drug-likeness di una serie? Abbina la tabella al calcolatore della regola del cinque di Lipinski.
Domande e risposte
Che cosa significa un punteggio di Tanimoto del 100%?
Le due impronte digitali (fingerprint) sono identiche. Non sempre significa che le molecole siano identiche, perché la fingerprint ignora la stereochimica. Il plugin riporta a parte, nelle note, le differenze di stereocentri e di carica.
Qual è la differenza tra similarità strutturale e funzionale?
La similarità strutturale è un punteggio di Tanimoto su una fingerprint strutturale, quindi premia gli stessi atomi e legami. La similarità funzionale confronta le caratteristiche farmacoforiche: donatori e accettori di legami a idrogeno, anelli aromatici, cariche, alogeni e gruppi idrofobici.
Posso cambiare la molecola di riferimento?
Sì. La prima molecola che aggiungi è il riferimento. Fai clic sulla stella in una riga qualsiasi per rendere quella molecola il riferimento: i punteggi vengono ricalcolati rispetto a essa.
Il plugin Compare molecules è gratuito?
Sì. Lo installi con un account MolDraw gratuito. Il confronto viene calcolato nel browser con OpenChemLib.