Сравнение аналогов бок о бок по сходству Танимото в MolDraw

Зачем выражать «похожесть» числом?

Химики постоянно говорят, что две молекулы «похожи». Спросите трёх человек, насколько похожи парацетамол и аспирин, — получите три ответа. Коэффициент сходства даёт всем одну и ту же мерку.

Это важно, когда вы работаете с серией аналогов, выбираете соединения для испытаний или объясняете связь «структура — активность». Коэффициент позволяет ранжировать список, а не оценивать его на глаз. Список изменений показывает, чем именно соединение отличается от эталона.

Что означает сходство Танимото

Сначала программа превращает каждую молекулу в отпечаток (fingerprint) — длинную строку битов «вкл/выкл». Каждый бит отмечает, есть ли в молекуле определённый структурный элемент, например кольцо или небольшой фрагмент.

Коэффициент Танимото сравнивает два отпечатка. Посчитайте биты, установленные в обеих молекулах, и разделите на число битов, установленных хотя бы в одной. Если у молекулы A включено a битов, у B — b, а общих c, то T = c / (a + b − c). Коэффициент 1 (100 %) означает, что отпечатки идентичны. Коэффициент 0 — что общих признаков нет.

Помните о трёх моментах:

• Коэффициент зависит от отпечатка. Одна и та же пара может получить разные значения в разных программах, поэтому сравнивайте числа только в пределах одного инструмента.
• Такие отпечатки не учитывают стереохимию. Два энантиомера получают одинаковый отпечаток.
• Похожие структуры часто, но не всегда, обладают похожей активностью. Небольшое изменение может полностью её выключить.

Что показывает плагин

Как установить Compare molecules

1. Откройте редактор MolDraw и войдите в систему. Достаточно бесплатной учётной записи.
2. Нажмите Settings (шестерёнка), затем Plugins.
3. Нажмите Install рядом с Compare Molecules. На панели анализа появится вкладка Compare.

Как сравнить серию шаг за шагом

1. Нарисуйте эталонную молекулу на холсте.
2. Откройте вкладку Compare и нажмите Add canvas. Первая молекула в списке — эталон. Если на холсте несколько молекул, добавляется каждая.
3. Вставьте другие структуры в поле SMILES, по одной на строку. После пробела можно добавить название, например CC(=O)Nc1ccc(O)cc1 paracetamol.
4. Нажмите Add SMILES. Теперь в каждой строке видны коэффициенты относительно эталона.
5. Нажмите на строку, чтобы увидеть Reference и Selected бок о бок. Цветные атомы отмечают различия Stereo, Charge и Not shared. Если у двух молекул общий каркас, отметьте Overlay, чтобы наложить одну на другую.
6. Перейдите на 3D и нажмите Run 3D comparison, чтобы совместить конформеры, или на Properties — для таблицы свойств бок о бок.
7. Нажмите звёздочку в любой строке, чтобы сделать её новым эталоном. Нажмите CSV, чтобы сохранить таблицу, или Clear, чтобы начать заново.

Как использовать плагин на занятиях и в лаборатории

• Объяснение стереоизомерии: сравните молекулу с её энантиомером. Коэффициент Танимото равен 100 %, но примечание сообщает, что структуры различаются в стереоцентре. Это показывает студентам, что отпечаток — ещё не вся картина.
• Кислоты и их соли: сравните карбоновую кислоту с её карбоксилатом. Плагин сообщит, что скелет тот же, а заряд или протонирование различаются.
• Серии аналогов: вставьте список аналогов и прочитайте столбец изменений. Вы сразу увидите, какое положение в кольце или какой заместитель меняет каждый из них.
• Скаффолд-хоппинг: низкое структурное сходство при более высоком функциональном может означать, что новый каркас сохраняет похожие признаки — доноры, акцепторы и ароматические кольца.
• Результаты поиска в базах: в плагине ChEMBL используйте Send to Compare, чтобы сразу добавить соединение в таблицу.

Советы и честные ограничения

• Читайте столбец примечаний, а не только коэффициент. За 100 % по Танимото могут скрываться различия в стереохимии или заряде.
• Рисуйте клиновидные связи там, где важна стереохимия, чтобы плагин сравнивал именно те конфигурации, которые вы имеете в виду.
• Коэффициенты сходства не предсказывают активность. Используйте их, чтобы упорядочить серию, а затем проверяйте данные.
• Значения свойств на вкладке Properties — оценки. Строки со звёздочкой используют замещающий дескриптор.
• Нужны SMILES по названиям? Используйте конвертер названий в SMILES, а затем вставьте результаты.

Другие плагины MolDraw