So sánh song song các chất tương tự bằng độ tương đồng Tanimoto trong MolDraw
Trả lời ngắn: Cài Compare molecules từ Settings › Plugins, vẽ phân tử tham chiếu, mở thẻ Compare và nhấn Add canvas. Dán các cấu trúc khác dưới dạng SMILES, mỗi dòng một chuỗi, rồi nhấn Add SMILES. Mỗi dòng hiển thị điểm tương đồng cấu trúc (Tanimoto), điểm tương đồng chức năng và danh sách ngắn các thay đổi. Nhấn CSV để xuất bảng.
Vì sao nên lượng hóa chữ "tương tự"?
Các nhà hóa học luôn nói hai phân tử "tương tự nhau". Hỏi ba người xem paracetamol và aspirin giống nhau đến mức nào, bạn sẽ nhận được ba câu trả lời. Điểm tương đồng cho mọi người cùng một thước đo.
Điều đó quan trọng khi bạn xử lý một loạt chất tương tự, chọn hợp chất để thử nghiệm hay giảng dạy về mối quan hệ cấu trúc–hoạt tính. Điểm số giúp bạn xếp hạng danh sách thay vì ước lượng bằng mắt. Danh sách thay đổi cho bạn biết thực sự khác gì so với chất tham chiếu.
Độ tương đồng Tanimoto nghĩa là gì
Trước tiên phần mềm biến mỗi phân tử thành một fingerprint (dấu vân tay phân tử): một dãy dài các bit bật/tắt. Mỗi bit ghi lại một đặc điểm cấu trúc, như một vòng hay một mảnh nhỏ, có mặt hay không.
Hệ số Tanimoto so sánh hai fingerprint. Đếm số bit được bật ở cả hai phân tử và chia cho số bit được bật ở ít nhất một phân tử. Nếu phân tử A có a bit bật, B có b bit bật và chung c bit, thì T = c / (a + b − c). Điểm 1 (100%) nghĩa là hai fingerprint giống hệt nhau. Điểm 0 nghĩa là chúng không có đặc điểm chung nào.
Hãy nhớ ba điểm:
- Điểm số phụ thuộc vào loại fingerprint. Cùng một cặp chất có thể cho điểm khác nhau ở các chương trình khác nhau, nên chỉ so sánh các con số trong cùng một công cụ.
- Các fingerprint kiểu này bỏ qua hóa học lập thể. Hai chất đối quang có cùng fingerprint.
- Cấu trúc tương tự thường, nhưng không phải luôn luôn, có hoạt tính tương tự. Một thay đổi nhỏ có thể làm mất hoạt tính.
Plugin hiển thị những gì
| Độ tương đồng cấu trúc | Điểm Tanimoto trên fingerprint cấu trúc (cùng nguyên tử và liên kết). |
|---|---|
| Độ tương đồng chức năng | Mức tương đồng của các đặc điểm pharmacophore: nhóm cho và nhận liên kết hydrogen, vòng thơm, điện tích, halogen và nhóm kỵ nước. |
| Thay đổi | Các khác biệt so với chất tham chiếu, diễn đạt bằng lời dễ hiểu, như Cl → H, cùng ghi chú như khác biệt về trung tâm lập thể hoặc trạng thái proton hóa. |
| 2D, 3D, Properties | Hình vẽ đặt cạnh nhau với khác biệt được tô màu, chồng khít 3D kèm RMSD, và bảng tính chất hóa lý cùng độ giống thuốc. |
| CSV | Xuất bảng so sánh gồm điểm số, thay đổi và giá trị tính chất. |
Cách cài Compare molecules
- Mở trình soạn thảo MolDraw và đăng nhập. Tài khoản miễn phí là đủ.
- Nhấn Settings (biểu tượng bánh răng), rồi Plugins.
- Nhấn Install bên cạnh Compare Molecules. Thẻ Compare xuất hiện trong bảng phân tích.
Cách so sánh một loạt chất từng bước
- Vẽ phân tử tham chiếu trên khung vẽ.
- Mở thẻ Compare và nhấn Add canvas. Phân tử đầu tiên trong danh sách là chất tham chiếu. Nếu khung vẽ có nhiều phân tử, từng phân tử sẽ được thêm vào.
- Dán thêm cấu trúc vào ô SMILES, mỗi dòng một chuỗi. Bạn có thể thêm tên sau một dấu cách, ví dụ
CC(=O)Nc1ccc(O)cc1 paracetamol. - Nhấn Add SMILES. Mỗi dòng giờ hiển thị điểm số so với chất tham chiếu.
- Nhấp vào một dòng để xem Reference và Selected cạnh nhau. Các nguyên tử tô màu đánh dấu khác biệt Stereo, Charge và Not shared. Khi hai chất có chung khung cấu trúc, đánh dấu Overlay để vẽ chồng chất này lên chất kia.
- Chuyển sang 3D và nhấn Run 3D comparison để chồng khít các cấu dạng, hoặc sang Properties để xem bảng tính chất song song.
- Nhấp vào ngôi sao trên bất kỳ dòng nào để đặt nó làm chất tham chiếu mới. Nhấn CSV để lưu bảng, hoặc Clear để bắt đầu lại.
Cách dùng trên lớp và trong phòng thí nghiệm
- Giảng dạy đồng phân lập thể: so sánh một phân tử với chất đối quang của nó. Điểm Tanimoto là 100%, nhưng ghi chú cho biết hai cấu trúc khác nhau ở một trung tâm lập thể. Điều này cho học sinh thấy fingerprint không phản ánh toàn bộ câu chuyện.
- Acid và muối của chúng: so sánh một carboxylic acid với carboxylate của nó. Plugin báo rằng khung cấu trúc giống nhau còn điện tích hoặc trạng thái proton hóa khác nhau.
- Loạt chất tương tự: dán danh sách các chất tương tự và đọc cột thay đổi. Bạn thấy ngay mỗi chất thay đổi vị trí vòng hay nhóm thế nào.
- Nhảy khung (scaffold hop): điểm cấu trúc thấp nhưng điểm chức năng cao hơn có thể gợi ý khung mới vẫn giữ các đặc điểm tương tự, như nhóm cho, nhóm nhận và vòng thơm.
- Kết quả từ cơ sở dữ liệu: trong plugin ChEMBL, dùng Send to Compare để thêm hợp chất thẳng vào bảng.
Mẹo và giới hạn thực tế
- Hãy đọc cột ghi chú, không chỉ nhìn điểm số. Điểm Tanimoto 100% vẫn có thể che giấu khác biệt về lập thể hoặc điện tích.
- Vẽ liên kết nêm ở những chỗ hóa học lập thể quan trọng, để plugin so sánh đúng cấu hình bạn muốn.
- Điểm tương đồng không dự đoán được hoạt tính. Hãy dùng chúng để sắp xếp một loạt chất, rồi kiểm tra dữ liệu.
- Giá trị tính chất trong thẻ Properties là ước tính. Các dòng có dấu sao dùng một descriptor thay thế.
- Cần SMILES từ tên chất? Dùng công cụ chuyển tên sang SMILES, rồi dán kết quả.
Đang sàng lọc độ giống thuốc của một loạt chất? Kết hợp bảng với công cụ tính quy tắc năm của Lipinski.
Hỏi và đáp
Điểm Tanimoto 100% có nghĩa là gì?
Hai fingerprint giống hệt nhau. Điều đó không phải lúc nào cũng có nghĩa hai phân tử giống hệt nhau, vì fingerprint bỏ qua hóa học lập thể. Plugin báo riêng các khác biệt về trung tâm lập thể và điện tích trong phần ghi chú.
Độ tương đồng cấu trúc khác độ tương đồng chức năng thế nào?
Độ tương đồng cấu trúc là điểm Tanimoto trên fingerprint cấu trúc, nên ưu tiên các nguyên tử và liên kết giống nhau. Độ tương đồng chức năng so sánh các đặc điểm pharmacophore: nhóm cho và nhận liên kết hydrogen, vòng thơm, điện tích, halogen và nhóm kỵ nước.
Có thể đổi phân tử tham chiếu không?
Có. Phân tử đầu tiên bạn thêm là chất tham chiếu. Nhấp vào ngôi sao trên bất kỳ dòng nào để đặt phân tử đó làm tham chiếu, và điểm sẽ được tính lại theo nó.
Plugin Compare molecules có miễn phí không?
Có. Bạn cài đặt bằng tài khoản MolDraw miễn phí. Phép so sánh được tính ngay trên trình duyệt bằng OpenChemLib.