Similarità di Tanimoto e ricerca di sottostrutture con SMARTS spiegate, con uno strumento gratuito
Risposta breve: la similarità di Tanimoto confronta le impronte di due molecole: T = c / (a + b − c), dove a e b sono i bit attivi in ciascuna molecola e c i bit attivi in entrambe. Va da 0 a 1. Apri lo strumento di similarità molecolare e ricerca di sottostrutture, inserisci due SMILES e premi Confronta. Aspirina e acido salicilico ottengono 0,554 (moderatamente simili). Per la ricerca di motivi usa SMARTS come [CX3](=O)[OX2H1] per un acido carbossilico.
Termini chiave in una riga ciascuno
| Impronta molecolare | Un elenco di bit. Ogni bit è attivo (1) quando la molecola contiene un determinato frammento strutturale. |
|---|---|
| Coefficiente di Tanimoto | c / (a + b − c). Bit condivisi divisi per tutti i bit attivi in almeno una delle molecole. Intervallo da 0 a 1. |
| Coefficiente di Dice | 2c / (a + b). Dà peso doppio ai bit condivisi. È sempre almeno pari a Tanimoto. |
| Sottostruttura | Un gruppo di atomi e legami connessi all'interno di una molecola più grande, come un anello benzenico o un gruppo COOH. |
| SMARTS | Un linguaggio di motivi basato su SMILES per descrivere sottostrutture con condizioni su atomi e legami. |
| Sottostruttura comune | Il più grande insieme di atomi e legami connessi presente in entrambe le molecole. |
Come funzionano le impronte molecolari
Un computer non può confrontare direttamente due disegni, quindi ogni molecola viene trasformata in un'impronta. Ce ne sono tre tipi comuni:
- Impronte a dizionario di frammenti: hanno un bit per ogni frammento predefinito, come un carbonile vicino a un ossigeno. Le chiavi MACCS (166 bit) funzionano così.
- Impronte a percorsi: trasformano con una funzione hash ogni percorso lineare di atomi fino a una certa lunghezza in un bit.
- Impronte circolari (ECFP, Morgan): trasformano con una funzione hash l'intorno di ogni atomo fino a un raggio di 2 o 3 legami.
Lo strumento MolDraw usa un'impronta a dizionario di frammenti da 512 bit, la stessa del plugin Compare molecules. L'aspirina attiva 74 dei 512 bit. L'acido salicilico ne attiva 41. Le molecole più grandi di solito attivano più bit.
Le impronte registrano quali atomi sono legati a quali. Non registrano cunei né forma 3D. Ecco perché L-alanina e D-alanina ottengono 1,000.
La formula di Tanimoto con un conteggio svolto
Sia a il numero di bit attivi nella molecola A, b nella molecola B e c in entrambe.
- Tanimoto: T = c / (a + b − c)
- Dice: D = 2c / (a + b) = 2T / (1 + T)
Esempio svolto, aspirina e acido salicilico:
- Aspirina, CC(=O)Oc1ccccc1C(=O)O: a = 74 bit.
- Acido salicilico, OC(=O)c1ccccc1O: b = 41 bit.
- Bit attivi in entrambe: c = 41. Ogni bit dell'acido salicilico è presente anche nell'aspirina.
- Unione = a + b − c = 74 + 41 − 41 = 74.
- T = 41 / 74 = 0,554. D = 82 / 115 = 0,713.
L'acido salicilico è una sottostruttura dell'aspirina, eppure il punteggio è solo moderato. I 33 bit in più dovuti all'estere acetilico dell'aspirina pesano contro. Tanimoto penalizza le differenze di dimensione, il che è utile quando cerchi analoghi stretti di dimensioni simili.
Tanimoto è simmetrico: A rispetto a B dà lo stesso valore di B rispetto ad A. Impronte identiche danno esattamente 1.
Che cosa significa un punteggio di Tanimoto
| da 0,85 a 1,00 | Molto simili. Analoghi stretti, oppure la stessa molecola a 1,00. |
|---|---|
| da 0,70 a 0,85 | Simili. Nucleo comune con uno o due gruppi diversi. |
| da 0,50 a 0,70 | Moderatamente simili. Alcuni frammenti in comune, scheletro o sostituenti diversi. |
| da 0,30 a 0,50 | Debolmente simili. In comune solo un anello o un gruppo funzionale. |
| Sotto 0,30 | Dissimili. |
Queste soglie valgono per l'impronta a frammenti da 512 bit usata qui. Con un'impronta circolare come ECFP4, i punteggi per la stessa coppia sono spesso più bassi, e 0,4 può già indicare un composto correlato. Non mescolare mai in una tabella punteggi di due impronte diverse.
Basi di SMARTS per la ricerca di sottostrutture
Uno SMILES semplice è già una query: c1ccccc1 trova ogni anello benzenico. Le parentesi quadre aggiungono condizioni a un atomo.
#7 | Numero atomico 7: qualsiasi azoto, aromatico o no. |
|---|---|
c / C | Carbonio aromatico / carbonio alifatico. |
H1, !H0 | Esattamente un idrogeno / almeno un idrogeno. |
X3, D2 | Tre connessioni in totale (H compresi) / due atomi pesanti vicini. |
R, R0, r5 | In un anello / non in un anello / in un anello a 5 termini. |
, ; ! | O / e / non. [F,Cl,Br,I] è un alogeno qualsiasi. |
- = # : ~ | Legame singolo, doppio, triplo, aromatico e qualsiasi. |
Motivi comuni:
- Acido carbossilico:
[CX3](=O)[OX2H1] - Estere:
[#6][CX3](=O)[OX2][#6] - Ammina alchilica primaria:
[NX3;H2][CX4] - Alogenuro aromatico:
c[F,Cl,Br,I] - Donatore di legami H di Lipinski:
[#7,#8;!H0]. Accettore di legami H di Lipinski:[#7,#8]
Lo strumento non supporta ancora gli SMARTS ricorsivi scritti con $( ) né le query separate da punti. Riscrivi tali condizioni usando gli atomi vicini.
Come usare lo strumento MolDraw di similarità e sottostrutture
- Apri la pagina di similarità molecolare e ricerca di sottostrutture. È aperta la scheda Similarità.
- Scrivi gli SMILES in Molecola A (SMILES) e Molecola B (SMILES) e premi Confronta. Per disegnare invece, scegli Molecola A o Molecola B accanto a Il disegno compila e disegna nell'editor. Premi un esempio come Morfina vs codeina per provarlo.
- Leggi i punteggi di Tanimoto e Dice, il giudizio e la barra colorata. La tabella mostra a, b e c, così puoi verificare i calcoli. Gli atomi ombreggiati sono la più grande sottostruttura comune.
- Per classificare molte molecole, incolla uno SMILES per riga (un nome dopo lo SMILES è facoltativo) in Classifica un elenco rispetto alla Molecola A e premi Classifica elenco. Salva la tabella con Scarica CSV.
- Per la ricerca di motivi, apri Ricerca di sottostrutture. Scrivi una query o premi un pulsante del prontuario, incolla le molecole bersaglio e premi Cerca. Spunta Mostra solo le molecole corrispondenti per nascondere le altre.
Esempi svolti
Esempio 1: paracetamolo e fenacetina
La fenacetina (CCOc1ccc(NC(C)=O)cc1) ha un gruppo etossi dove il paracetamolo ha OH. Tanimoto = 0,846, Dice = 0,917. Giudizio: simili, appena sotto la soglia di molto simili. Il nucleo comune è l'intera unità acetanilidica.
Esempio 2: classificare i FANS rispetto all'ibuprofene
Premi Esempio: FANS vs ibuprofene. Il naprossene è primo (0,711), poi ketoprofene (0,691) e flurbiprofene (0,681). Tutti e tre sono acidi 2-arilpropionici. Il diclofenac ottiene 0,336 e la caffeina è ultima con 0,106.
Esempio 3: quali farmaci sono acidi carbossilici?
La query [CX3](=O)[OX2H1] sui 9 farmaci di esempio: 6 su 9 corrispondono. Paracetamolo, celecoxib e caffeina no. Ogni gruppo acido è ombreggiato nel disegno.
Esempio 4: donatori di Lipinski nel paracetamolo
La query [#7,#8;!H0] su CC(=O)Nc1ccc(O)cc1 dà 2 corrispondenze: l'N–H ammidico e l'O–H fenolico. La query degli accettori [#7,#8] ne dà 3: N, l'ossigeno del C=O e l'ossigeno dell'OH.
Esempio 5: enantiomeri
L-alanina e D-alanina danno un Tanimoto di 1,000. Lo strumento aggiunge una nota che le due differiscono solo per la stereochimica.
Tabella riassuntiva
| Aspirina vs acido salicilico | T = 0,554, D = 0,713, moderatamente simili |
|---|---|
| Paracetamolo vs fenacetina | T = 0,846, simili |
| Morfina vs codeina | T = 0,944, molto simili |
| Ibuprofene vs naprossene | T = 0,711, simili |
| Benzene vs cicloesano | T = 0,000, dissimili |
| SMARTS per acidi carbossilici | [CX3](=O)[OX2H1] |
| SMARTS per donatori e accettori | [#7,#8;!H0] and [#7,#8] |
Errori comuni
- Confrontare punteggi di impronte diverse. Un 0,6 con un'impronta non è un 0,6 con un'altra.
- Aspettarsi che gli stereoisomeri differiscano. Le impronte 2D ignorano la stereochimica.
- Leggere la similarità come attività. Un solo atomo cambiato può spegnere un farmaco.
- Omettere gli idrogeni in una query.
C(=O)Ocorrisponde anche agli esteri. Usa[OX2H1]per l'OH di un acido. - Confondere c e C.
C1CCCCC1è il cicloesano e non corrisponde al benzene. - Dimenticare sali e cariche. Un carbossilato
[O-]non corrisponde a una query per OH.
Domande e risposte
Qual è un buon punteggio di similarità di Tanimoto?
Con l'impronta a frammenti da 512 bit usata nello strumento MolDraw, 0,85 o più significa molto simili, da 0,70 a 0,85 simili, da 0,50 a 0,70 moderatamente simili, da 0,30 a 0,50 debolmente simili e sotto 0,30 dissimili. Le soglie cambiano con l'impronta, quindi confronta solo punteggi ottenuti con lo stesso metodo.
Come si calcola il coefficiente di Tanimoto?
Conta i bit attivi nella molecola A (a), nella molecola B (b) e in entrambe (c). Tanimoto = c / (a + b − c). Per l'aspirina (a = 74) e l'acido salicilico (b = 41) con c = 41, Tanimoto = 41 / 74 = 0,554.
La similarità di Tanimoto è uguale alla similarità di Dice?
No. Entrambe usano gli stessi conteggi, ma Dice = 2c / (a + b). Dice è sempre uguale o maggiore di Tanimoto, e le due sono legate da Dice = 2T / (1 + T). Un Tanimoto di 0,554 corrisponde a un Dice di 0,713.
Perché lo strumento dà 1,000 per due molecole diverse?
L'impronta registra la connettività, non la forma 3D. Enantiomeri, diastereoisomeri e isomeri E/Z hanno gli stessi frammenti, quindi ottengono 1,000. Lo strumento mostra una nota quando due input differiscono solo per la stereochimica.
Qual è la differenza tra SMILES e SMARTS?
SMILES descrive una molecola. SMARTS descrive un motivo che molte molecole possono contenere. Ogni SMILES è uno SMARTS valido, ma SMARTS aggiunge condizioni come H1 (un idrogeno), X3 (tre connessioni), R (in un anello) e la logica con virgola (o), punto e virgola (e) e punto esclamativo (non).
Come trovo tutti gli acidi carbossilici in un elenco di molecole?
Apri la scheda Ricerca di sottostrutture, premi Acido carbossilico nel prontuario per caricare [CX3](=O)[OX2H1], incolla il tuo elenco di SMILES e premi Cerca. Nel set di esempio di 9 farmaci, 6 corrispondono: ibuprofene, naprossene, ketoprofene, flurbiprofene, diclofenac e aspirina.
Posso contare i donatori di legami a idrogeno con SMARTS?
Sì. Il motivo [#7,#8;!H0] corrisponde a ogni azoto o ossigeno che porta almeno un idrogeno, cioè il conteggio dei donatori di Lipinski. Il paracetamolo dà 2 corrispondenze e il motivo degli accettori [#7,#8] ne dà 3.
Un'alta similarità significa che due molecole hanno la stessa attività?
Non sempre. Molecole simili spesso condividono l'attività, ed è per questo che la ricerca per similarità si usa per trovare analoghi. Ma una sola modifica, come un gruppo metile o uno stereocentro, può eliminare l'attività. Considera il punteggio una guida, non una prova.