อธิบายความคล้าย Tanimoto และการค้นหาโครงสร้างย่อยด้วย SMARTS พร้อมเครื่องมือฟรี
คำตอบสั้น ๆ: ความคล้าย Tanimoto เปรียบเทียบฟิงเกอร์พรินต์ของสองโมเลกุล: T = c / (a + b − c) โดย a และ b คือบิตที่เปิดในแต่ละโมเลกุล และ c คือบิตที่เปิดในทั้งสอง มีค่าตั้งแต่ 0 ถึง 1 เปิดเครื่องมือการค้นหาความคล้ายคลึงของโมเลกุลและโครงสร้างย่อย ใส่ SMILES สองตัวแล้วกด เปรียบเทียบ แอสไพรินกับกรดซาลิไซลิกได้คะแนน 0.554 (คล้ายปานกลาง) สำหรับการค้นหารูปแบบ ใช้ SMARTS เช่น [CX3](=O)[OX2H1] สำหรับกรดคาร์บอกซิลิก
คำศัพท์สำคัญ คำละหนึ่งบรรทัด
| ฟิงเกอร์พรินต์ | รายการของบิต แต่ละบิตเปิด (1) เมื่อโมเลกุลมีชิ้นส่วนโครงสร้างหนึ่ง ๆ |
|---|---|
| สัมประสิทธิ์ Tanimoto | c / (a + b − c) บิตที่มีร่วมกันหารด้วยบิตทั้งหมดที่เปิดในโมเลกุลใดโมเลกุลหนึ่ง ช่วง 0 ถึง 1 |
| สัมประสิทธิ์ Dice | 2c / (a + b) ให้น้ำหนักบิตที่มีร่วมกันเป็นสองเท่า มีค่าอย่างน้อยเท่ากับ Tanimoto เสมอ |
| โครงสร้างย่อย | กลุ่มของอะตอมและพันธะที่เชื่อมต่อกันภายในโมเลกุลที่ใหญ่กว่า เช่น วงเบนซีนหรือหมู่ COOH |
| SMARTS | ภาษารูปแบบที่อิงกับ SMILES สำหรับอธิบายโครงสร้างย่อยพร้อมเงื่อนไขของอะตอมและพันธะ |
| โครงสร้างย่อยร่วม | ชุดอะตอมและพันธะที่เชื่อมต่อกันที่ใหญ่ที่สุดซึ่งพบในทั้งสองโมเลกุล |
ฟิงเกอร์พรินต์โมเลกุลทำงานอย่างไร
คอมพิวเตอร์เปรียบเทียบภาพวาดสองภาพโดยตรงไม่ได้ โมเลกุลแต่ละตัวจึงถูกแปลงเป็นฟิงเกอร์พรินต์ มีสามชนิดที่พบบ่อย:
- ฟิงเกอร์พรินต์แบบพจนานุกรมชิ้นส่วนมีหนึ่งบิตต่อชิ้นส่วนที่กำหนดไว้ล่วงหน้า เช่น คาร์บอนิลที่อยู่ติดออกซิเจน MACCS keys (166 บิต) ทำงานแบบนี้
- ฟิงเกอร์พรินต์แบบเส้นทางแฮชทุกเส้นทางเชิงเส้นของอะตอมจนถึงความยาวที่กำหนดเป็นบิต
- ฟิงเกอร์พรินต์แบบวงกลม (ECFP, Morgan) แฮชสภาพแวดล้อมรอบอะตอมแต่ละตัวออกไปถึงรัศมี 2 หรือ 3 พันธะ
เครื่องมือ MolDraw ใช้ฟิงเกอร์พรินต์แบบพจนานุกรมชิ้นส่วน 512 บิต ตัวเดียวกับปลั๊กอิน Compare molecules แอสไพรินเปิด 74 จาก 512 บิต กรดซาลิไซลิกเปิด 41 บิต โมเลกุลที่ใหญ่กว่ามักเปิดบิตมากกว่า
ฟิงเกอร์พรินต์บันทึกว่าอะตอมใดสร้างพันธะกับอะตอมใด ไม่บันทึกลิ่มหรือรูปร่าง 3D นั่นคือเหตุที่ L-อะลานีนและ D-อะลานีนได้คะแนน 1.000
สูตร Tanimoto พร้อมตัวอย่างการนับ
ให้ a เป็นจำนวนบิตที่เปิดในโมเลกุล A, b ในโมเลกุล B และ c ในทั้งสอง
- Tanimoto: T = c / (a + b − c)
- Dice: D = 2c / (a + b) = 2T / (1 + T)
ตัวอย่าง แอสไพรินเทียบกับกรดซาลิไซลิก:
- แอสไพริน CC(=O)Oc1ccccc1C(=O)O: a = 74 บิต
- กรดซาลิไซลิก OC(=O)c1ccccc1O: b = 41 บิต
- บิตที่เปิดในทั้งสอง: c = 41 ทุกบิตของกรดซาลิไซลิกมีอยู่ในแอสไพรินด้วย
- ยูเนียน = a + b − c = 74 + 41 − 41 = 74
- T = 41 / 74 = 0.554 D = 82 / 115 = 0.713
กรดซาลิไซลิกเป็นโครงสร้างย่อยของแอสไพริน แต่คะแนนเพียงปานกลาง บิตเพิ่มเติม 33 บิตจากแอซีทิลเอสเทอร์ของแอสไพรินทำให้คะแนนลดลง Tanimoto ลงโทษความต่างของขนาด ซึ่งมีประโยชน์เมื่อต้องการอนุพันธ์ใกล้เคียงที่มีขนาดเท่ากัน
Tanimoto สมมาตร: A เทียบกับ B ให้ค่าเดียวกับ B เทียบกับ A ฟิงเกอร์พรินต์ที่เหมือนกันให้ค่า 1 พอดี
คะแนน Tanimoto หมายถึงอะไร
| 0.85 ถึง 1.00 | คล้ายมาก อนุพันธ์ใกล้เคียง หรือโมเลกุลเดียวกันที่ 1.00 |
|---|---|
| 0.70 ถึง 0.85 | คล้าย มีแกนร่วมกันโดยต่างกันหนึ่งหรือสองหมู่ |
| 0.50 ถึง 0.70 | คล้ายปานกลาง มีชิ้นส่วนร่วมบางส่วน แต่โครงร่างหรือหมู่แทนที่ต่างกัน |
| 0.30 ถึง 0.50 | คล้ายเล็กน้อย มีเพียงวงหรือหมู่ฟังก์ชันที่เหมือนกัน |
| ต่ำกว่า 0.30 | ไม่คล้าย |
เกณฑ์เหล่านี้เหมาะกับฟิงเกอร์พรินต์แบบชิ้นส่วน 512 บิตที่ใช้ที่นี่ สำหรับฟิงเกอร์พรินต์แบบวงกลม เช่น ECFP4 คะแนนของคู่เดียวกันมักต่ำกว่า และ 0.4 ก็อาจหมายถึงสารที่เกี่ยวข้องกันแล้ว อย่าผสมคะแนนจากสองฟิงเกอร์พรินต์ในตารางเดียว
พื้นฐาน SMARTS สำหรับการค้นหาโครงสร้างย่อย
SMILES ธรรมดาเป็นคำค้นอยู่แล้ว: c1ccccc1 หาวงเบนซีนทุกวง วงเล็บเหลี่ยมเพิ่มเงื่อนไขให้อะตอมหนึ่งอะตอม
#7 | เลขอะตอม 7: ไนโตรเจนใดก็ได้ ไม่ว่าแอโรมาติกหรือไม่ |
|---|---|
c / C | คาร์บอนแอโรมาติก / คาร์บอนแอลิฟาติก |
H1, !H0 | ไฮโดรเจนหนึ่งอะตอมพอดี / ไฮโดรเจนอย่างน้อยหนึ่งอะตอม |
X3, D2 | การเชื่อมต่อทั้งหมดสามจุด (รวม H) / อะตอมหนักข้างเคียงสองอะตอม |
R, R0, r5 | อยู่ในวง / ไม่อยู่ในวง / อยู่ในวงห้าเหลี่ยม |
, ; ! | หรือ / และ / ไม่ [F,Cl,Br,I] คือแฮโลเจนใดก็ได้ |
- = # : ~ | พันธะเดี่ยว คู่ สาม แอโรมาติก และพันธะใดก็ได้ |
รูปแบบที่พบบ่อย:
- กรดคาร์บอกซิลิก:
[CX3](=O)[OX2H1] - เอสเทอร์:
[#6][CX3](=O)[OX2][#6] - แอลคิลเอมีนปฐมภูมิ:
[NX3;H2][CX4] - แอโรมาติกเฮไลด์:
c[F,Cl,Br,I] - ตัวให้พันธะไฮโดรเจนตาม Lipinski:
[#7,#8;!H0]ตัวรับพันธะไฮโดรเจนตาม Lipinski:[#7,#8]
เครื่องมือยังไม่รองรับ recursive SMARTS ที่เขียนด้วย $( ) หรือคำค้นที่คั่นด้วยจุด ให้เขียนเงื่อนไขเหล่านั้นใหม่ด้วยอะตอมข้างเคียง
วิธีใช้เครื่องมือความคล้ายและโครงสร้างย่อยของ MolDraw
- เปิดหน้าการค้นหาความคล้ายคลึงของโมเลกุลและโครงสร้างย่อย แท็บ ความคล้าย จะเปิดอยู่
- พิมพ์ SMILES ใน โมเลกุล A (SMILES) และ โมเลกุล B (SMILES) แล้วกด เปรียบเทียบ หากต้องการวาดแทน ให้เลือก โมเลกุล A หรือ โมเลกุล B ข้าง Drawing fills แล้ววาดในตัวแก้ไข กดตัวอย่าง เช่น มอร์ฟีน กับ โคเดอีน เพื่อทดลอง
- อ่านคะแนน Tanimoto และ Dice ผลการตัดสิน และแถบสี ตารางแสดง a, b และ c ให้คุณตรวจการคำนวณได้ อะตอมที่แรเงาคือโครงสร้างย่อยร่วมที่ใหญ่ที่สุด
- หากต้องการจัดอันดับโมเลกุลจำนวนมาก ให้วาง SMILES บรรทัดละหนึ่งตัว (ชื่อหลัง SMILES ใส่หรือไม่ก็ได้) ใต้ จัดอันดับรายการเทียบกับโมเลกุล A แล้วกด จัดอันดับรายการ บันทึกตารางด้วย Download CSV
- สำหรับการค้นหารูปแบบ ให้เปิด ค้นหาโครงสร้างย่อย พิมพ์คำค้นหรือกดปุ่มในตารางสรุป วางเป้าหมายของคุณแล้วกด ค้นหา เลือก แสดงเฉพาะโมเลกุลที่ตรงกัน เพื่อซ่อนตัวที่เหลือ
ตัวอย่างโจทย์
ตัวอย่างที่ 1: พาราเซตามอลเทียบกับฟีนาซีติน
ฟีนาซีติน (CCOc1ccc(NC(C)=O)cc1) มีหมู่เอทอกซีตรงที่พาราเซตามอลมี OH Tanimoto = 0.846 Dice = 0.917 ผลการตัดสิน: คล้าย ต่ำกว่าเส้นคล้ายมากเล็กน้อย แกนร่วมคือหน่วยแอซีตานิไลด์ทั้งหมด
ตัวอย่างที่ 2: จัดอันดับยา NSAID เทียบกับไอบูโพรเฟน
กด ตัวอย่าง: NSAID เทียบกับไอบูโพรเฟน แนพรอกเซนอยู่อันดับแรก (0.711) ตามด้วยคีโตโพรเฟน (0.691) และฟลูร์ไบโพรเฟน (0.681) ทั้งสามเป็นกรด 2-แอริลโพรพิโอนิก ไดโคลฟีแนคได้ 0.336 และคาเฟอีนอยู่ท้ายสุดที่ 0.106
ตัวอย่างที่ 3: ยาใดเป็นกรดคาร์บอกซิลิก
ค้นหา [CX3](=O)[OX2H1] ในยาตัวอย่าง 9 ตัว: ตรงกัน 6 จาก 9 พาราเซตามอล เซเลค็อกซิบ และคาเฟอีนไม่ตรง หมู่กรดแต่ละหมู่ถูกแรเงาในภาพวาด
ตัวอย่างที่ 4: ตัวให้ตาม Lipinski ในพาราเซตามอล
คำค้น [#7,#8;!H0] กับ CC(=O)Nc1ccc(O)cc1 ให้ 2 รายการ: N–H ของเอไมด์และ O–H ของฟีนอล คำค้นตัวรับ [#7,#8] ให้ 3: N ออกซิเจนของ C=O และออกซิเจนของ OH
ตัวอย่างที่ 5: อิแนนทิโอเมอร์
L-อะลานีนเทียบกับ D-อะลานีนให้ Tanimoto 1.000 เครื่องมือเพิ่มหมายเหตุว่าทั้งสองต่างกันเฉพาะสเตอริโอเคมี
ตารางสรุป
| แอสไพริน กับ กรดซาลิไซลิก | T = 0.554, D = 0.713 คล้ายปานกลาง |
|---|---|
| พาราเซตามอล กับ ฟีนาซิติน | T = 0.846 คล้าย |
| มอร์ฟีน กับ โคเดอีน | T = 0.944 คล้ายมาก |
| ไอบูโพรเฟน กับ นาพรอกเซน | T = 0.711 คล้าย |
| เบนซีน กับ ไซโคลเฮกเซน | T = 0.000 ไม่คล้าย |
| SMARTS ของกรดคาร์บอกซิลิก | [CX3](=O)[OX2H1] |
| SMARTS ของตัวให้และตัวรับ | [#7,#8;!H0] และ [#7,#8] |
ข้อผิดพลาดที่พบบ่อย
- เปรียบเทียบคะแนนจากฟิงเกอร์พรินต์ต่างชนิด 0.6 บนฟิงเกอร์พรินต์หนึ่งไม่เท่ากับ 0.6 บนอีกชนิดหนึ่ง
- คาดว่าสเตอริโอไอโซเมอร์จะต่างกัน ฟิงเกอร์พรินต์ 2D ไม่สนใจสเตอริโอ
- อ่านความคล้ายเป็นฤทธิ์ อะตอมที่เปลี่ยนเพียงตัวเดียวอาจทำให้ยาหมดฤทธิ์
- ละไฮโดรเจนในคำค้น
C(=O)Oตรงกับเอสเทอร์ด้วย ใช้[OX2H1]สำหรับ OH ของกรด - สับสน c กับ C
C1CCCCC1คือไซโคลเฮกเซนและไม่ตรงกับเบนซีน - ลืมเกลือและประจุ คาร์บอกซิเลต
[O-]ไม่ตรงกับคำค้น OH
คำถามและคำตอบ
คะแนนความคล้าย Tanimoto ที่ดีคือเท่าไร
สำหรับฟิงเกอร์พรินต์แบบชิ้นส่วน 512 บิตที่ใช้ในเครื่องมือ MolDraw ค่า 0.85 ขึ้นไปหมายถึงคล้ายมาก 0.70 ถึง 0.85 คล้าย 0.50 ถึง 0.70 คล้ายปานกลาง 0.30 ถึง 0.50 คล้ายเล็กน้อย และต่ำกว่า 0.30 ไม่คล้าย เกณฑ์เปลี่ยนตามชนิดฟิงเกอร์พรินต์ จึงควรเปรียบเทียบคะแนนจากวิธีเดียวกันเท่านั้น
คำนวณสัมประสิทธิ์ Tanimoto อย่างไร
นับบิตที่เปิดในโมเลกุล A (a) ในโมเลกุล B (b) และในทั้งสอง (c) Tanimoto = c / (a + b − c) สำหรับแอสไพริน (a = 74) และกรดซาลิไซลิก (b = 41) ที่ c = 41 ได้ Tanimoto = 41 / 74 = 0.554
ความคล้าย Tanimoto เหมือนกับความคล้าย Dice หรือไม่
ไม่ ทั้งสองใช้ค่านับเดียวกัน แต่ Dice = 2c / (a + b) Dice มีค่าเท่ากับหรือสูงกว่า Tanimoto เสมอ และสัมพันธ์กันด้วย Dice = 2T / (1 + T) Tanimoto 0.554 เท่ากับ Dice 0.713
ทำไมเครื่องมือจึงให้ 1.000 กับสองโมเลกุลที่ต่างกัน
ฟิงเกอร์พรินต์เก็บการเชื่อมต่อ ไม่ใช่รูปร่าง 3D อิแนนทิโอเมอร์ ไดแอสเทอริโอเมอร์ และไอโซเมอร์ E/Z มีชิ้นส่วนเหมือนกัน จึงได้ 1.000 เครื่องมือจะแสดงหมายเหตุเมื่อข้อมูลนำเข้าสองตัวต่างกันเฉพาะสเตอริโอเคมี
SMILES กับ SMARTS ต่างกันอย่างไร
SMILES อธิบายโมเลกุลเดียว SMARTS อธิบายรูปแบบที่โมเลกุลหลายตัวอาจมี SMILES ทุกตัวเป็น SMARTS ที่ถูกต้อง แต่ SMARTS เพิ่มเงื่อนไข เช่น H1 (ไฮโดรเจนหนึ่งอะตอม) X3 (สามการเชื่อมต่อ) R (อยู่ในวง) และตรรกะด้วยจุลภาค (หรือ) อัฒภาค (และ) และอัศเจรีย์ (ไม่)
จะหากรดคาร์บอกซิลิกทั้งหมดในรายการโมเลกุลได้อย่างไร
เปิดแท็บ ค้นหาโครงสร้างย่อย กด กรดคาร์บอกซิลิก ในตารางสรุปเพื่อโหลด [CX3](=O)[OX2H1] วางรายการ SMILES แล้วกด ค้นหา ในชุดตัวอย่างยา 9 ตัว มี 6 ตัวที่ตรงกัน: ไอบูโพรเฟน แนพรอกเซน คีโตโพรเฟน ฟลูร์ไบโพรเฟน ไดโคลฟีแนค และแอสไพริน
นับตัวให้พันธะไฮโดรเจนด้วย SMARTS ได้ไหม
ได้ รูปแบบ [#7,#8;!H0] ตรงกับไนโตรเจนหรือออกซิเจนแต่ละอะตอมที่มีไฮโดรเจนอย่างน้อยหนึ่งอะตอม ซึ่งคือจำนวนตัวให้ตามกฎ Lipinski พาราเซตามอลให้ 2 รายการ และรูปแบบตัวรับ [#7,#8] ให้ 3
ความคล้ายสูงหมายความว่าสองโมเลกุลมีฤทธิ์เหมือนกันหรือไม่
ไม่เสมอไป โมเลกุลที่คล้ายกันมักมีฤทธิ์ร่วมกัน จึงใช้การค้นหาความคล้ายเพื่อหาอนุพันธ์ใกล้เคียง แต่การเปลี่ยนแปลงเพียงจุดเดียว เช่น หมู่เมทิลหนึ่งหมู่หรือศูนย์สเตอริโอหนึ่งตำแหน่ง อาจทำให้ฤทธิ์หายไป ให้ถือคะแนนเป็นแนวทาง ไม่ใช่ข้อพิสูจน์