Similaridade de Tanimoto e busca de subestruturas SMARTS explicadas, com ferramenta grátis
Resposta curta: a similaridade de Tanimoto compara as impressões digitais de duas moléculas: T = c / (a + b − c), em que a e b são os bits ativos em cada molécula e c os bits ativos nas duas. Ela vai de 0 a 1. Abra a ferramenta de similaridade molecular e busca de subestrutura, digite dois SMILES e clique em Comparar. Aspirina e ácido salicílico pontuam 0,554 (moderadamente similares). Para busca por padrão, use SMARTS como [CX3](=O)[OX2H1] para um ácido carboxílico.
Termos-chave em uma linha cada
| Impressão digital (fingerprint) | Uma lista de bits. Cada bit fica ativo (1) quando a molécula contém um certo fragmento estrutural. |
|---|---|
| Coeficiente de Tanimoto | c / (a + b − c). Bits compartilhados divididos por todos os bits ativos em qualquer uma das moléculas. Faixa de 0 a 1. |
| Coeficiente de Dice | 2c / (a + b). Dá peso dobrado aos bits compartilhados. Sempre pelo menos tão alto quanto o Tanimoto. |
| Subestrutura | Um grupo de átomos e ligações conectados dentro de uma molécula maior, como um anel benzênico ou um grupo COOH. |
| SMARTS | Uma linguagem de padrões baseada em SMILES para descrever subestruturas com condições sobre átomos e ligações. |
| Subestrutura comum | O maior conjunto de átomos e ligações conectados encontrado nas duas moléculas. |
Como funcionam as impressões digitais moleculares
Um computador não consegue comparar dois desenhos diretamente, então cada molécula é transformada em uma impressão digital. Há três tipos comuns:
- Impressões digitais de dicionário de fragmentos têm um bit por fragmento predefinido, como uma carbonila vizinha a um oxigênio. As chaves MACCS (166 bits) funcionam assim.
- Impressões digitais de caminhos convertem por hash cada caminho linear de átomos até um certo comprimento em um bit.
- Impressões digitais circulares (ECFP, Morgan) convertem por hash o ambiente em volta de cada átomo até um raio de 2 ou 3 ligações.
A ferramenta do MolDraw usa uma impressão digital de dicionário de fragmentos de 512 bits, a mesma do plugin Comparar moléculas. A aspirina ativa 74 dos 512 bits. O ácido salicílico ativa 41. Moléculas maiores geralmente ativam mais bits.
As impressões digitais registram quais átomos estão ligados a quais. Elas não registram cunhas nem forma 3D. É por isso que a L-alanina e a D-alanina pontuam 1,000.
A fórmula de Tanimoto com uma contagem resolvida
Seja a o número de bits ativos na molécula A, b na molécula B e c nas duas.
- Tanimoto: T = c / (a + b − c)
- Dice: D = 2c / (a + b) = 2T / (1 + T)
Exemplo resolvido, aspirina vs ácido salicílico:
- Aspirina, CC(=O)Oc1ccccc1C(=O)O: a = 74 bits.
- Ácido salicílico, OC(=O)c1ccccc1O: b = 41 bits.
- Bits ativos nas duas: c = 41. Todo bit do ácido salicílico também está na aspirina.
- União = a + b − c = 74 + 41 − 41 = 74.
- T = 41 / 74 = 0,554. D = 82 / 115 = 0,713.
O ácido salicílico é uma subestrutura da aspirina, mas mesmo assim o valor é só moderado. Os 33 bits extras do éster acetílico da aspirina pesam contra. O Tanimoto penaliza diferenças de tamanho, o que é útil quando você quer análogos próximos de mesmo tamanho.
O Tanimoto é simétrico: A vs B dá o mesmo valor que B vs A. Impressões digitais idênticas dão exatamente 1.
O que significa um valor de Tanimoto
| 0,85 a 1,00 | Muito similar. Análogos próximos, ou a mesma molécula em 1,00. |
|---|---|
| 0,70 a 0,85 | Similar. Núcleo comum com um ou dois grupos diferentes. |
| 0,50 a 0,70 | Moderadamente similar. Alguns fragmentos em comum, esqueleto ou substituintes diferentes. |
| 0,30 a 0,50 | Pouco similar. Só um anel ou um grupo funcional em comum. |
| Abaixo de 0,30 | Diferente. |
Esses limites valem para a impressão digital de fragmentos de 512 bits usada aqui. Com uma impressão digital circular como ECFP4, os valores para o mesmo par costumam ser menores, e 0,4 já pode indicar um composto relacionado. Nunca misture valores de duas impressões digitais em uma tabela.
Noções de SMARTS para busca de subestrutura
Um SMILES simples já é uma consulta: c1ccccc1 encontra todo anel benzênico. Colchetes acrescentam condições a um átomo.
#7 | Número atômico 7: qualquer nitrogênio, aromático ou não. |
|---|---|
c / C | Carbono aromático / carbono alifático. |
H1, !H0 | Exatamente um hidrogênio / pelo menos um hidrogênio. |
X3, D2 | Três conexões no total (H incluído) / dois vizinhos que são átomos pesados. |
R, R0, r5 | Em anel / fora de anel / em anel de 5 membros. |
, ; ! | Ou / e / não. [F,Cl,Br,I] é qualquer halogênio. |
- = # : ~ | Ligação simples, dupla, tripla, aromática e qualquer ligação. |
Padrões comuns:
- Ácido carboxílico:
[CX3](=O)[OX2H1] - Éster:
[#6][CX3](=O)[OX2][#6] - Amina alquílica primária:
[NX3;H2][CX4] - Haleto aromático:
c[F,Cl,Br,I] - Doador de ligação de H de Lipinski:
[#7,#8;!H0]. Aceptor de ligação de H de Lipinski:[#7,#8]
A ferramenta ainda não aceita SMARTS recursivo escrito com $( ) nem consultas separadas por ponto. Reescreva essas condições com átomos vizinhos.
Como usar a ferramenta de similaridade e subestrutura do MolDraw
- Abra a página de similaridade molecular e busca de subestrutura. A aba Similaridade já vem aberta.
- Digite SMILES em Molécula A (SMILES) e Molécula B (SMILES) e clique em Comparar. Para desenhar, escolha Molécula A ou Molécula B ao lado de O desenho preenche e desenhe no editor. Clique em um exemplo como Morfina vs codeína para testar.
- Leia os valores de Tanimoto e Dice, a interpretação e a barra colorida. A tabela mostra a, b e c, para você conferir a conta. Os átomos sombreados são a maior subestrutura comum.
- Para ordenar muitas moléculas, cole um SMILES por linha (um nome depois do SMILES é opcional) em Ordenar uma lista em relação à molécula A e clique em Ordenar lista. Salve a tabela com Baixar CSV.
- Para busca por padrão, abra Busca de subestrutura. Digite uma consulta ou clique em um botão do resumo, cole seus alvos e clique em Pesquisar. Marque Mostrar só as moléculas que correspondem para ocultar o resto.
Exemplos resolvidos
Exemplo 1: paracetamol vs fenacetina
A fenacetina (CCOc1ccc(NC(C)=O)cc1) tem um grupo etóxi onde o paracetamol tem OH. Tanimoto = 0,846, Dice = 0,917. Interpretação: similar, logo abaixo da faixa de muito similar. O núcleo comum é toda a unidade acetanilida.
Exemplo 2: ordenando AINEs em relação ao ibuprofeno
Clique em Exemplo: AINEs vs ibuprofeno. O naproxeno fica em primeiro (0,711), depois o cetoprofeno (0,691) e o flurbiprofeno (0,681). Os três são ácidos 2-arilpropiônicos. O diclofenaco pontua 0,336, e a cafeína fica em último, com 0,106.
Exemplo 3: quais fármacos são ácidos carboxílicos?
Consulta [CX3](=O)[OX2H1] nos 9 fármacos de exemplo: 6 de 9 correspondem. Paracetamol, celecoxibe e cafeína não. Cada grupo ácido aparece sombreado no desenho.
Exemplo 4: doadores de Lipinski no paracetamol
A consulta [#7,#8;!H0] em CC(=O)Nc1ccc(O)cc1 dá 2 correspondências: o N–H da amida e o O–H do fenol. A consulta de aceptores [#7,#8] dá 3: o N, o oxigênio da C=O e o oxigênio do OH.
Exemplo 5: enantiômeros
L-alanina vs D-alanina dá Tanimoto 1,000. A ferramenta acrescenta um aviso de que as duas diferem só na estereoquímica.
Tabela-resumo
| Aspirina vs ácido salicílico | T = 0,554, D = 0,713, moderadamente similar |
|---|---|
| Paracetamol vs fenacetina | T = 0,846, similar |
| Morfina vs codeína | T = 0,944, muito similar |
| Ibuprofeno vs naproxeno | T = 0,711, similar |
| Benzeno vs ciclo-hexano | T = 0,000, diferente |
| SMARTS de ácido carboxílico | [CX3](=O)[OX2H1] |
| SMARTS de doadores e aceptores | [#7,#8;!H0] and [#7,#8] |
Erros comuns
- Comparar valores de impressões digitais diferentes. Um 0,6 em uma impressão digital não é um 0,6 em outra.
- Esperar que estereoisômeros sejam diferentes. Impressões digitais 2D ignoram a estereoquímica.
- Tomar similaridade como atividade. Um único átomo trocado pode desligar um fármaco.
- Omitir hidrogênios em uma consulta.
C(=O)Otambém corresponde a ésteres. Use[OX2H1]para o OH de um ácido. - Confundir c e C.
C1CCCCC1é ciclo-hexano e não corresponde ao benzeno. - Esquecer sais e cargas. Um carboxilato
[O-]não corresponde a uma consulta de OH.
Perguntas e respostas
O que é um bom valor de similaridade de Tanimoto?
Na impressão digital de fragmentos de 512 bits usada na ferramenta do MolDraw, 0,85 ou mais significa muito similar, de 0,70 a 0,85 similar, de 0,50 a 0,70 moderadamente similar, de 0,30 a 0,50 pouco similar e abaixo de 0,30 diferente. Os limites mudam conforme a impressão digital, então só compare valores de um mesmo método.
Como calcular o coeficiente de Tanimoto?
Conte os bits ativos na molécula A (a), na molécula B (b) e nas duas (c). Tanimoto = c / (a + b − c). Para a aspirina (a = 74) e o ácido salicílico (b = 41) com c = 41, Tanimoto = 41 / 74 = 0,554.
A similaridade de Tanimoto é igual à de Dice?
Não. As duas usam as mesmas contagens, mas Dice = 2c / (a + b). O Dice é sempre igual ou maior que o Tanimoto, e os dois se relacionam por Dice = 2T / (1 + T). Um Tanimoto de 0,554 equivale a um Dice de 0,713.
Por que a ferramenta dá 1,000 para duas moléculas diferentes?
A impressão digital armazena a conectividade, não a forma 3D. Enantiômeros, diastereoisômeros e isômeros E/Z têm os mesmos fragmentos, então pontuam 1,000. A ferramenta mostra um aviso quando duas entradas diferem só na estereoquímica.
Qual é a diferença entre SMILES e SMARTS?
O SMILES descreve uma molécula. O SMARTS descreve um padrão que muitas moléculas podem conter. Todo SMILES é um SMARTS válido, mas o SMARTS acrescenta condições como H1 (um hidrogênio), X3 (três conexões), R (em anel) e lógica com vírgula (ou), ponto e vírgula (e) e ponto de exclamação (não).
Como encontro todos os ácidos carboxílicos em uma lista de moléculas?
Abra a aba Busca de subestrutura, clique em Ácido carboxílico no resumo para carregar [CX3](=O)[OX2H1], cole sua lista de SMILES e clique em Pesquisar. No conjunto de exemplo de 9 fármacos, 6 correspondem: ibuprofeno, naproxeno, cetoprofeno, flurbiprofeno, diclofenaco e aspirina.
Posso contar doadores de ligação de hidrogênio com SMARTS?
Sim. O padrão [#7,#8;!H0] corresponde a cada nitrogênio ou oxigênio que tem pelo menos um hidrogênio, que é a contagem de doadores de Lipinski. O paracetamol dá 2 correspondências, e o padrão de aceptores [#7,#8] dá 3.
Alta similaridade significa que duas moléculas têm a mesma atividade?
Nem sempre. Moléculas similares costumam compartilhar atividade, e é por isso que a busca por similaridade é usada para encontrar análogos. Mas uma única mudança, como um grupo metila ou um estereocentro, pode eliminar a atividade. Trate o valor como guia, não como prova.