Similitud de Tanimoto y búsqueda de subestructuras con SMARTS explicadas, con una herramienta gratuita
Respuesta corta: la similitud de Tanimoto compara las huellas de dos moléculas: T = c / (a + b − c), donde a y b son los bits activos en cada molécula y c los activos en ambas. Va de 0 a 1. Abre la herramienta de similitud molecular y búsqueda de subestructuras, introduce dos SMILES y pulsa Comparar. La aspirina y el ácido salicílico puntúan 0,554 (moderadamente similares). Para buscar patrones, usa SMARTS como [CX3](=O)[OX2H1] para un ácido carboxílico.
Términos clave en una línea cada uno
| Huella molecular (fingerprint) | Una lista de bits. Cada bit se activa (1) cuando la molécula contiene un fragmento estructural concreto. |
|---|---|
| Coeficiente de Tanimoto | c / (a + b − c). Bits compartidos divididos entre todos los bits activos en cualquiera de las dos moléculas. Intervalo de 0 a 1. |
| Coeficiente de Dice | 2c / (a + b). Da doble peso a los bits compartidos. Siempre es al menos tan alto como Tanimoto. |
| Subestructura | Un grupo de átomos y enlaces conectados dentro de una molécula mayor, como un anillo de benceno o un grupo COOH. |
| SMARTS | Un lenguaje de patrones basado en SMILES para describir subestructuras con condiciones sobre átomos y enlaces. |
| Subestructura común | El mayor conjunto de átomos y enlaces conectados que se encuentra en ambas moléculas. |
Cómo funcionan las huellas moleculares
Un ordenador no puede comparar dos dibujos directamente, así que cada molécula se convierte en una huella. Hay tres tipos habituales:
- Huellas de diccionario de fragmentos: tienen un bit por cada fragmento predefinido, como un carbonilo junto a un oxígeno. Las claves MACCS (166 bits) funcionan así.
- Huellas de caminos: convierten mediante hash cada camino lineal de átomos hasta una longitud fijada en un bit.
- Huellas circulares (ECFP, Morgan): convierten mediante hash el entorno de cada átomo hasta un radio de 2 o 3 enlaces.
La herramienta de MolDraw usa una huella de diccionario de fragmentos de 512 bits, la misma que el plugin Compare molecules. La aspirina activa 74 de los 512 bits. El ácido salicílico activa 41. Las moléculas más grandes suelen activar más bits.
Las huellas registran qué átomos están unidos a cuáles. No registran cuñas ni la forma 3D. Por eso la L-alanina y la D-alanina puntúan 1,000.
La fórmula de Tanimoto con un recuento resuelto
Sea a el número de bits activos en la molécula A, b en la molécula B y c en ambas.
- Tanimoto: T = c / (a + b − c)
- Dice: D = 2c / (a + b) = 2T / (1 + T)
Ejemplo resuelto, aspirina frente a ácido salicílico:
- Aspirina, CC(=O)Oc1ccccc1C(=O)O: a = 74 bits.
- Ácido salicílico, OC(=O)c1ccccc1O: b = 41 bits.
- Bits activos en ambas: c = 41. Todos los bits del ácido salicílico están también en la aspirina.
- Unión = a + b − c = 74 + 41 − 41 = 74.
- T = 41 / 74 = 0,554. D = 82 / 115 = 0,713.
El ácido salicílico es una subestructura de la aspirina y, aun así, la puntuación solo es moderada. Los 33 bits adicionales del éster acetílico de la aspirina juegan en contra. Tanimoto penaliza las diferencias de tamaño, lo que resulta útil cuando buscas análogos cercanos del mismo tamaño.
Tanimoto es simétrico: A frente a B da el mismo valor que B frente a A. Huellas idénticas dan exactamente 1.
Qué significa una puntuación de Tanimoto
| 0,85 a 1,00 | Muy similares. Análogos cercanos, o la misma molécula con 1,00. |
|---|---|
| 0,70 a 0,85 | Similares. Núcleo compartido con uno o dos grupos distintos. |
| 0,50 a 0,70 | Moderadamente similares. Algunos fragmentos compartidos, esqueleto o sustituyentes distintos. |
| 0,30 a 0,50 | Poco similares. Solo un anillo o un grupo funcional en común. |
| Por debajo de 0,30 | Distintas. |
Estos umbrales corresponden a la huella de fragmentos de 512 bits que se usa aquí. Con una huella circular como ECFP4, las puntuaciones para la misma pareja suelen ser menores, y 0,4 ya puede indicar un compuesto relacionado. Nunca mezcles puntuaciones de dos huellas distintas en una tabla.
Conceptos básicos de SMARTS para buscar subestructuras
Un SMILES normal ya es una consulta: c1ccccc1 encuentra todos los anillos de benceno. Los corchetes añaden condiciones a un átomo.
#7 | Número atómico 7: cualquier nitrógeno, aromático o no. |
|---|---|
c / C | Carbono aromático / carbono alifático. |
H1, !H0 | Exactamente un hidrógeno / al menos un hidrógeno. |
X3, D2 | Tres conexiones en total (incluidos los H) / dos vecinos que son átomos pesados. |
R, R0, r5 | En un anillo / fuera de un anillo / en un anillo de 5 miembros. |
, ; ! | O / y / no. [F,Cl,Br,I] es cualquier halógeno. |
- = # : ~ | Enlace sencillo, doble, triple, aromático y cualquiera. |
Patrones habituales:
- Ácido carboxílico:
[CX3](=O)[OX2H1] - Éster:
[#6][CX3](=O)[OX2][#6] - Amina alquílica primaria:
[NX3;H2][CX4] - Haluro aromático:
c[F,Cl,Br,I] - Dador de enlace de H de Lipinski:
[#7,#8;!H0]. Aceptor de enlace de H de Lipinski:[#7,#8]
La herramienta aún no admite SMARTS recursivos escritos con $( ) ni consultas separadas por puntos. Reescribe esas condiciones con átomos vecinos.
Cómo usar la herramienta de similitud y subestructuras de MolDraw
- Abre la página de similitud molecular y búsqueda de subestructuras. Está abierta la pestaña Similitud.
- Escribe SMILES en Molécula A (SMILES) y Molécula B (SMILES) y pulsa Comparar. Si prefieres dibujar, elige Molécula A o Molécula B junto a El dibujo rellena y dibuja en el editor. Pulsa un ejemplo como Morfina frente a codeína para probarlo.
- Lee las puntuaciones de Tanimoto y Dice, la valoración y la barra de color. La tabla muestra a, b y c, así que puedes comprobar las cuentas. Los átomos sombreados son la mayor subestructura común.
- Para ordenar muchas moléculas, pega un SMILES por línea (el nombre después del SMILES es opcional) en Ordenar una lista frente a la molécula A y pulsa Ordenar lista. Guarda la tabla con Descargar CSV.
- Para buscar patrones, abre Búsqueda de subestructuras. Escribe una consulta o pulsa un botón de la chuleta, pega tus moléculas objetivo y pulsa Buscar. Marca Mostrar solo las moléculas que coinciden para ocultar el resto.
Ejemplos resueltos
Ejemplo 1: paracetamol frente a fenacetina
La fenacetina (CCOc1ccc(NC(C)=O)cc1) tiene un grupo etoxi donde el paracetamol tiene OH. Tanimoto = 0,846, Dice = 0,917. Valoración: similares, justo por debajo del umbral de muy similares. El núcleo compartido es toda la unidad de acetanilida.
Ejemplo 2: ordenar AINE frente al ibuprofeno
Pulsa Ejemplo: AINE frente a ibuprofeno. El naproxeno queda primero (0,711), seguido del ketoprofeno (0,691) y el flurbiprofeno (0,681). Los tres son ácidos 2-arilpropiónicos. El diclofenaco puntúa 0,336, y la cafeína queda la última con 0,106.
Ejemplo 3: ¿qué fármacos son ácidos carboxílicos?
La consulta [CX3](=O)[OX2H1] sobre los 9 fármacos de ejemplo da 6 de 9 coincidencias. El paracetamol, el celecoxib y la cafeína no coinciden. Cada grupo ácido aparece sombreado en el dibujo.
Ejemplo 4: dadores de Lipinski en el paracetamol
La consulta [#7,#8;!H0] sobre CC(=O)Nc1ccc(O)cc1 da 2 coincidencias: el N–H de la amida y el O–H del fenol. La consulta de aceptores [#7,#8] da 3: el N, el oxígeno del C=O y el oxígeno del OH.
Ejemplo 5: enantiómeros
La L-alanina frente a la D-alanina da un Tanimoto de 1,000. La herramienta añade una nota indicando que solo difieren en la estereoquímica.
Tabla resumen
| Aspirina frente a ácido salicílico | T = 0,554, D = 0,713, moderadamente similares |
|---|---|
| Paracetamol frente a fenacetina | T = 0,846, similares |
| Morfina frente a codeína | T = 0,944, muy similares |
| Ibuprofeno frente a naproxeno | T = 0,711, similares |
| Benceno frente a ciclohexano | T = 0,000, distintas |
| SMARTS de ácido carboxílico | [CX3](=O)[OX2H1] |
| SMARTS de dadores y aceptores | [#7,#8;!H0] y [#7,#8] |
Errores comunes
- Comparar puntuaciones de huellas distintas. Un 0,6 en una huella no es un 0,6 en otra.
- Esperar que los estereoisómeros difieran. Las huellas 2D ignoran la estereoquímica.
- Interpretar la similitud como actividad. Un solo átomo cambiado puede anular un fármaco.
- Omitir los hidrógenos en una consulta.
C(=O)Otambién coincide con ésteres. Usa[OX2H1]para el OH de un ácido. - Confundir c y C.
C1CCCCC1es ciclohexano y no coincide con el benceno. - Olvidar las sales y las cargas. Un carboxilato
[O-]no coincide con una consulta de OH.
Preguntas y respuestas
¿Qué es una buena puntuación de similitud de Tanimoto?
Con la huella de fragmentos de 512 bits que usa la herramienta de MolDraw, 0,85 o más significa muy similares, de 0,70 a 0,85 similares, de 0,50 a 0,70 moderadamente similares, de 0,30 a 0,50 poco similares y por debajo de 0,30 distintas. Los umbrales cambian con la huella, así que compara solo puntuaciones de un mismo método.
¿Cómo se calcula el coeficiente de Tanimoto?
Cuenta los bits activos en la molécula A (a), en la molécula B (b) y en ambas (c). Tanimoto = c / (a + b − c). Para la aspirina (a = 74) y el ácido salicílico (b = 41) con c = 41, Tanimoto = 41 / 74 = 0,554.
¿La similitud de Tanimoto es lo mismo que la de Dice?
No. Ambas usan los mismos recuentos, pero Dice = 2c / (a + b). Dice siempre es igual o mayor que Tanimoto, y ambas se relacionan mediante Dice = 2T / (1 + T). Un Tanimoto de 0,554 equivale a un Dice de 0,713.
¿Por qué la herramienta da 1,000 para dos moléculas distintas?
La huella guarda la conectividad, no la forma 3D. Los enantiómeros, los diastereómeros y los isómeros E/Z tienen los mismos fragmentos, así que puntúan 1,000. La herramienta muestra una nota cuando dos entradas solo difieren en la estereoquímica.
¿Qué diferencia hay entre SMILES y SMARTS?
SMILES describe una molécula. SMARTS describe un patrón que pueden contener muchas moléculas. Todo SMILES es un SMARTS válido, pero SMARTS añade condiciones como H1 (un hidrógeno), X3 (tres conexiones), R (en un anillo) y lógica con coma (o), punto y coma (y) y signo de exclamación (no).
¿Cómo encuentro todos los ácidos carboxílicos de una lista de moléculas?
Abre la pestaña Búsqueda de subestructuras, pulsa Ácido carboxílico en la chuleta para cargar [CX3](=O)[OX2H1], pega tu lista de SMILES y pulsa Buscar. En el conjunto de ejemplo de 9 fármacos coinciden 6: ibuprofeno, naproxeno, ketoprofeno, flurbiprofeno, diclofenaco y aspirina.
¿Puedo contar dadores de enlaces de hidrógeno con SMARTS?
Sí. El patrón [#7,#8;!H0] coincide con cada nitrógeno u oxígeno que lleva al menos un hidrógeno, que es el recuento de dadores de Lipinski. El paracetamol da 2 coincidencias y el patrón de aceptores [#7,#8] da 3.
¿Una similitud alta significa que dos moléculas tienen la misma actividad?
No siempre. Las moléculas similares suelen compartir actividad, y por eso la búsqueda por similitud se usa para encontrar análogos. Pero un solo cambio, como un grupo metilo o un estereocentro, puede anular la actividad. Toma la puntuación como una guía, no como una prueba.