Penjelasan Kemiripan Tanimoto dan Pencarian Substruktur SMARTS, dengan Alat Gratis
Jawaban singkat: Kemiripan Tanimoto membandingkan sidik jari dua molekul: T = c / (a + b − c), dengan a dan b bit yang aktif pada setiap molekul dan c bit yang aktif pada keduanya. Nilainya dari 0 hingga 1. Buka alat pencarian kemiripan dan substruktur molekul, masukkan dua SMILES, lalu tekan Bandingkan. Aspirin dan asam salisilat mendapat skor 0,554 (cukup mirip). Untuk pencarian pola, gunakan SMARTS seperti [CX3](=O)[OX2H1] untuk asam karboksilat.
Istilah kunci, masing-masing satu baris
| Sidik jari | Daftar bit. Setiap bit aktif (1) jika molekul mengandung fragmen struktur tertentu. |
|---|---|
| Koefisien Tanimoto | c / (a + b − c). Bit bersama dibagi semua bit yang aktif pada salah satu molekul. Rentang 0 hingga 1. |
| Koefisien Dice | 2c / (a + b). Memberi bobot ganda pada bit bersama. Selalu setidaknya setinggi Tanimoto. |
| Substruktur | Sekelompok atom dan ikatan yang terhubung di dalam molekul yang lebih besar, seperti cincin benzena atau gugus COOH. |
| SMARTS | Bahasa pola berbasis SMILES untuk menggambarkan substruktur dengan syarat pada atom dan ikatan. |
| Substruktur bersama | Himpunan terbesar atom dan ikatan terhubung yang ditemukan pada kedua molekul. |
Cara kerja sidik jari molekul
Komputer tidak dapat membandingkan dua gambar secara langsung, sehingga setiap molekul diubah menjadi sidik jari. Ada tiga jenis yang umum:
- Sidik jari kamus fragmen memiliki satu bit per fragmen yang telah ditentukan, seperti karbonil di sebelah oksigen. Kunci MACCS (166 bit) bekerja dengan cara ini.
- Sidik jari jalur meng-hash setiap jalur atom linear hingga panjang tertentu menjadi sebuah bit.
- Sidik jari sirkular (ECFP, Morgan) meng-hash lingkungan di sekitar setiap atom hingga radius 2 atau 3 ikatan.
Alat MolDraw memakai sidik jari kamus fragmen 512 bit, sama seperti plugin Compare molecules. Aspirin mengaktifkan 74 dari 512 bit. Asam salisilat mengaktifkan 41. Molekul yang lebih besar biasanya mengaktifkan lebih banyak bit.
Sidik jari mencatat atom mana terikat pada atom mana. Sidik jari tidak mencatat baji atau bentuk 3D. Itulah sebabnya L-alanina dan D-alanina mendapat skor 1,000.
Rumus Tanimoto dengan contoh hitungan
Misalkan a adalah jumlah bit aktif pada molekul A, b pada molekul B, dan c pada keduanya.
- Tanimoto: T = c / (a + b − c)
- Dice: D = 2c / (a + b) = 2T / (1 + T)
Contoh soal, aspirin vs asam salisilat:
- Aspirin, CC(=O)Oc1ccccc1C(=O)O: a = 74 bit.
- Asam salisilat, OC(=O)c1ccccc1O: b = 41 bit.
- Bit aktif pada keduanya: c = 41. Setiap bit asam salisilat juga ada pada aspirin.
- Gabungan = a + b − c = 74 + 41 − 41 = 74.
- T = 41 / 74 = 0,554. D = 82 / 115 = 0,713.
Asam salisilat adalah substruktur aspirin, tetapi skornya hanya sedang. 33 bit tambahan dari ester asetil aspirin mengurangi skornya. Tanimoto menghukum perbedaan ukuran, yang berguna jika Anda mencari analog dekat dengan ukuran yang sama.
Tanimoto bersifat simetris: A vs B memberi nilai yang sama dengan B vs A. Sidik jari yang identik memberi tepat 1.
Arti skor Tanimoto
| 0,85 hingga 1,00 | Sangat mirip. Analog dekat, atau molekul yang sama pada 1,00. |
|---|---|
| 0,70 hingga 0,85 | Mirip. Inti yang sama dengan satu atau dua gugus berbeda. |
| 0,50 hingga 0,70 | Cukup mirip. Beberapa fragmen sama, kerangka atau substituen berbeda. |
| 0,30 hingga 0,50 | Sedikit mirip. Hanya satu cincin atau gugus fungsi yang sama. |
| Di bawah 0,30 | Tidak mirip. |
Batas-batas ini sesuai untuk sidik jari fragmen 512 bit yang dipakai di sini. Dengan sidik jari sirkular seperti ECFP4, skor untuk pasangan yang sama sering lebih rendah, dan 0,4 sudah bisa berarti senyawa yang berkerabat. Jangan pernah mencampur skor dari dua sidik jari dalam satu tabel.
Dasar SMARTS untuk pencarian substruktur
SMILES biasa sudah merupakan kueri: c1ccccc1 menemukan setiap cincin benzena. Kurung siku menambahkan syarat pada satu atom.
#7 | Nomor atom 7: nitrogen apa pun, aromatik atau tidak. |
|---|---|
c / C | Karbon aromatik / karbon alifatik. |
H1, !H0 | Tepat satu hidrogen / setidaknya satu hidrogen. |
X3, D2 | Total tiga sambungan (termasuk H) / dua tetangga atom berat. |
R, R0, r5 | Dalam cincin / tidak dalam cincin / dalam cincin beranggota 5. |
, ; ! | Atau / dan / bukan. [F,Cl,Br,I] adalah halogen apa pun. |
- = # : ~ | Ikatan tunggal, rangkap dua, rangkap tiga, aromatik, dan ikatan apa pun. |
Pola umum:
- Asam karboksilat:
[CX3](=O)[OX2H1] - Ester:
[#6][CX3](=O)[OX2][#6] - Amina alkil primer:
[NX3;H2][CX4] - Halida aromatik:
c[F,Cl,Br,I] - Donor ikatan H Lipinski:
[#7,#8;!H0]. Akseptor ikatan H Lipinski:[#7,#8]
Alat ini belum mendukung SMARTS rekursif yang ditulis dengan $( ) atau kueri yang dipisahkan titik. Tulis ulang syarat seperti itu dengan atom tetangga.
Cara menggunakan alat kemiripan dan substruktur MolDraw
- Buka halaman pencarian kemiripan dan substruktur molekul. Tab Kemiripan terbuka.
- Ketik SMILES di Molekul A (SMILES) dan Molekul B (SMILES), lalu tekan Bandingkan. Untuk menggambar, pilih Molekul A atau Molekul B di sebelah Drawing fills dan gambar di editor. Tekan contoh seperti Morfin vs kodein untuk mencobanya.
- Baca skor Tanimoto dan Dice, penilaiannya, dan bilah berwarna. Tabel menampilkan a, b, dan c, sehingga Anda dapat memeriksa hitungannya. Atom yang diarsir adalah substruktur bersama terbesar.
- Untuk mengurutkan banyak molekul, tempel satu SMILES per baris (nama setelah SMILES boleh ada) di bawah Peringkatkan daftar terhadap Molekul A dan tekan Peringkatkan daftar. Simpan tabel dengan Download CSV.
- Untuk pencarian pola, buka Pencarian substruktur. Ketik kueri atau tekan tombol contekan, tempel target Anda, lalu tekan Cari. Centang Tampilkan hanya molekul yang cocok untuk menyembunyikan sisanya.
Contoh soal
Contoh 1: parasetamol vs fenasetin
Fenasetin (CCOc1ccc(NC(C)=O)cc1) memiliki gugus etoksi di tempat parasetamol memiliki OH. Tanimoto = 0,846, Dice = 0,917. Penilaian: mirip, tepat di bawah batas sangat mirip. Inti bersamanya adalah seluruh unit asetanilida.
Contoh 2: mengurutkan NSAID terhadap ibuprofen
Tekan Contoh: NSAID vs ibuprofen. Naproksen berada di urutan pertama (0,711), lalu ketoprofen (0,691) dan flurbiprofen (0,681). Ketiganya adalah asam 2-arilpropionat. Diklofenak mendapat skor 0,336, dan kafein terakhir dengan 0,106.
Contoh 3: obat mana yang merupakan asam karboksilat?
Kueri [CX3](=O)[OX2H1] pada 9 obat contoh: 6 dari 9 cocok. Parasetamol, selekoksib, dan kafein tidak. Setiap gugus asam diarsir pada gambar.
Contoh 4: donor Lipinski pada parasetamol
Kueri [#7,#8;!H0] pada CC(=O)Nc1ccc(O)cc1 memberi 2 kecocokan: N–H amida dan O–H fenol. Kueri akseptor [#7,#8] memberi 3: N, oksigen C=O, dan oksigen OH.
Contoh 5: enantiomer
L-alanina vs D-alanina memberi Tanimoto 1,000. Alat menambahkan catatan bahwa keduanya hanya berbeda dalam stereokimia.
Tabel ringkasan
| Aspirin vs asam salisilat | T = 0,554, D = 0,713, cukup mirip |
|---|---|
| Parasetamol vs fenasetin | T = 0,846, mirip |
| Morfin vs kodein | T = 0,944, sangat mirip |
| Ibuprofen vs naproksen | T = 0,711, mirip |
| Benzena vs sikloheksana | T = 0,000, tidak mirip |
| SMARTS asam karboksilat | [CX3](=O)[OX2H1] |
| SMARTS donor dan akseptor | [#7,#8;!H0] dan [#7,#8] |
Kesalahan umum
- Membandingkan skor dari sidik jari berbeda. 0,6 pada satu sidik jari bukan 0,6 pada sidik jari lain.
- Mengharapkan stereoisomer berbeda skor. Sidik jari 2D mengabaikan stereo.
- Membaca kemiripan sebagai aktivitas. Satu atom yang berubah dapat mematikan suatu obat.
- Melupakan hidrogen dalam kueri.
C(=O)Ojuga cocok dengan ester. Gunakan[OX2H1]untuk OH asam. - Tertukar antara c dan C.
C1CCCCC1adalah sikloheksana dan tidak cocok dengan benzena. - Melupakan garam dan muatan. Karboksilat
[O-]tidak cocok dengan kueri OH.
Tanya jawab
Berapa skor kemiripan Tanimoto yang baik?
Pada sidik jari fragmen 512 bit yang dipakai alat MolDraw, 0,85 atau lebih berarti sangat mirip, 0,70 hingga 0,85 mirip, 0,50 hingga 0,70 cukup mirip, 0,30 hingga 0,50 sedikit mirip, dan di bawah 0,30 tidak mirip. Batas-batas ini berubah dengan jenis sidik jari, jadi bandingkan hanya skor dari satu metode.
Bagaimana menghitung koefisien Tanimoto?
Hitung bit yang aktif pada molekul A (a), pada molekul B (b), dan pada keduanya (c). Tanimoto = c / (a + b − c). Untuk aspirin (a = 74) dan asam salisilat (b = 41) dengan c = 41, Tanimoto = 41 / 74 = 0,554.
Apakah kemiripan Tanimoto sama dengan kemiripan Dice?
Tidak. Keduanya memakai hitungan yang sama, tetapi Dice = 2c / (a + b). Dice selalu sama dengan atau lebih tinggi daripada Tanimoto, dan keduanya terhubung oleh Dice = 2T / (1 + T). Tanimoto 0,554 setara dengan Dice 0,713.
Mengapa alat memberi 1,000 untuk dua molekul yang berbeda?
Sidik jari menyimpan konektivitas, bukan bentuk 3D. Enantiomer, diastereomer, dan isomer E/Z memiliki fragmen yang sama, sehingga skornya 1,000. Alat menampilkan catatan jika dua masukan hanya berbeda dalam stereokimia.
Apa perbedaan SMILES dan SMARTS?
SMILES menggambarkan satu molekul. SMARTS menggambarkan pola yang dapat terkandung dalam banyak molekul. Setiap SMILES adalah SMARTS yang valid, tetapi SMARTS menambahkan syarat seperti H1 (satu hidrogen), X3 (tiga sambungan), R (dalam cincin), serta logika dengan koma (atau), titik koma (dan), dan tanda seru (bukan).
Bagaimana menemukan semua asam karboksilat dalam daftar molekul?
Buka tab Pencarian substruktur, tekan Asam karboksilat di contekan untuk memuat [CX3](=O)[OX2H1], tempel daftar SMILES Anda, lalu tekan Cari. Pada set contoh 9 obat, 6 cocok: ibuprofen, naproksen, ketoprofen, flurbiprofen, diklofenak, dan aspirin.
Bisakah saya menghitung donor ikatan hidrogen dengan SMARTS?
Bisa. Pola [#7,#8;!H0] cocok dengan setiap nitrogen atau oksigen yang membawa setidaknya satu hidrogen, yaitu hitungan donor Lipinski. Parasetamol memberi 2 kecocokan dan pola akseptor [#7,#8] memberi 3.
Apakah kemiripan tinggi berarti dua molekul memiliki aktivitas yang sama?
Tidak selalu. Molekul yang mirip sering memiliki aktivitas yang sama, itulah sebabnya pencarian kemiripan dipakai untuk menemukan analog. Tetapi satu perubahan saja, seperti satu gugus metil atau satu pusat stereo, dapat menghilangkan aktivitasnya. Anggap skor sebagai panduan, bukan bukti.