Similitud molecular y búsqueda de subestructuras

En resumen: pega o dibuja dos moléculas para obtener su similitud de Tanimoto y de Dice, una valoración y la mayor subestructura común. O busca un patrón SMILES o SMARTS en una o varias moléculas y mira los átomos coincidentes resaltados.

Úsala para comprobar cuánto se parece un análogo a un compuesto cabeza de serie, ordenar una lista de moléculas frente a una referencia o encontrar qué moléculas contienen un ácido carboxílico, un haluro aromático o un donador de enlaces de hidrógeno. Las puntuaciones usan una huella de fragmentos de subestructura de 512 bits, la misma que el plugin Comparar moléculas del editor MolDraw.

Cómo usar la herramienta de similitud y subestructuras

1. Similitud: escribe o pega los SMILES de la molécula A y la molécula B y pulsa Comparar. Para dibujar, elige Molécula A o Molécula B encima del editor y dibuja.
2. Lee las puntuaciones de Tanimoto y Dice, la valoración y la barra. Los átomos sombreados en ambos dibujos son la mayor subestructura común.
3. Ordenar una lista: pega muchos SMILES en Ordenar una lista frente a la molécula A y pulsa Ordenar lista. Guarda la tabla con Descargar CSV.
4. Búsqueda de subestructuras: abre la pestaña Búsqueda de subestructuras, escribe una consulta o elige una de la chuleta, pega los objetivos y pulsa Buscar. Cada coincidencia se sombrea en su propio color.

Cómo funciona la similitud de Tanimoto

Una huella es una lista de bits. Esta herramienta usa una huella de 512 bits en la que cada bit es un pequeño fragmento de un diccionario fijo de subestructuras comunes, como un carbonilo junto a un oxígeno o un carbono de anillo aromático junto a un nitrógeno. Un bit está activo (1) cuando la molécula contiene ese fragmento.

Aquí a es el número de bits activos en A, b en B y c en ambas. T = 1 significa huellas idénticas; T = 0 significa ningún bit compartido. Tanimoto es simétrico: comparar A con B da el mismo número que B con A.

Ejemplo de recuento resuelto

La aspirina activa a = 74 bits y el ácido salicílico b = 41. Los 41 bits del ácido salicílico también están activos en la aspirina, así que c = 41. T = 41 / (74 + 41 − 41) = 41 / 74 = 0,554. D = 2 × 41 / (74 + 41) = 82 / 115 = 0,713. La puntuación es solo moderada porque la aspirina tiene muchos bits extra de su éster acetílico.

Escala de valoración usada aquí

Los umbrales dependen de la huella. El mismo par puede puntuar de forma muy distinta con una huella circular como ECFP4. Compara solo puntuaciones obtenidas con el mismo método.

Conceptos básicos y chuleta de SMARTS

SMARTS es un lenguaje de patrones basado en SMILES. Un SMILES simple ya es una consulta válida. Los corchetes añaden condiciones a un átomo:

• #7 número atómico 7 (cualquier nitrógeno), c carbono aromático, C carbono alifático, a cualquier átomo aromático, * cualquier átomo.
• H1 exactamente un hidrógeno unido, !H0 al menos un hidrógeno, X3 tres conexiones en total, D2 dos vecinos que no son hidrógeno.
• R en un anillo, R0 fuera de un anillo, r6 en un anillo de 6 miembros, + o - carga.
• Lógica: , o, ; y, ! no. Enlaces: - sencillo, = doble, # triple, : aromático, ~ cualquiera.

Todavía no se admiten: SMARTS recursivos escritos con $( ) ni consultas separadas por puntos. Las marcas estereoquímicas como @ en una consulta se ignoran.

Ejemplos resueltos

Errores comunes

• Comparar puntuaciones de huellas distintas. Un Tanimoto de 0,6 significa cosas distintas con huellas distintas. Usa un solo método en cada proyecto.
• Esperar que los estereoisómeros difieran. Los enantiómeros y los isómeros E/Z puntúan 1,000 porque la huella ignora la estereoquímica.
• Interpretar la similitud como actividad. Las estructuras similares a menudo, pero no siempre, tienen actividad similar. Un solo átomo cambiado puede anular un fármaco.
• Olvidar los hidrógenos en las consultas. C(=O)O también coincide con ésteres. Usa [OX2H1] para el OH de un ácido.
• Usar minúsculas por error. En SMARTS, c es carbono aromático y C es carbono alifático. C1CCCCC1 no coincide con el benceno.
• Buscar una forma cargada con una consulta neutra. Un carboxilato dibujado como [O-] no coincide con [OX2H1]. Busca ambas formas cuando haya sales en tu lista.

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