Определяйте состояния протонирования при любом pH с плагином pKa и микроформ

Почему важно состояние протонирования

Большинство молекул лекарств содержат кислотные или основные группы. Карбоновая кислота может потерять протон и стать карбоксилатом. Амин может присоединить протон и стать ионом аммония. Какая форма у вас, зависит от pH раствора и от pKa каждой группы.

pKa — это pH, при котором группа наполовину протонирована и наполовину депротонирована. Каждая единица pH в сторону от pKa меняет соотношение двух форм в десять раз. Это соотношение Хендерсона–Хассельбаха, знакомое студентам по общей химии.

Молекула с несколькими ионизуемыми группами может одновременно находиться в нескольких состояниях протонирования. Каждое из них — микроформа. Доля каждой меняется с pH. Форма, преобладающая при pH крови (около 7,4), влияет на растворимость, на то, насколько легко молекула проходит через мембраны, и на связывание с белком. Обычно именно эта форма нужна для докинга или для рисунка. Плагин даёт быструю оценку всего этого прямо во время рисования.

Что показывает плагин

Как установить плагин pKa

1. Откройте редактор MolDraw и войдите в систему. Достаточно бесплатной учётной записи.
2. Нажмите Settings (шестерёнка), затем Plugins.
3. Нажмите Install рядом с pKa & Microspecies. На правой панели появится вкладка pKa.

Можно также щёлкнуть молекулу на холсте правой кнопкой и выбрать pKa & microspecies.

Как найти основную форму при заданном pH

1. Нарисуйте молекулу. Если на холсте несколько молекул, выделите нужную.
2. Откройте вкладку pKa. Если отмечено Live, плагин повторяет анализ при каждом изменении рисунка. Иначе нажмите Analyse drawing.
3. Задайте pH ползунком, введите значение или нажмите предустановку, например Blood 7.4.
4. Прочитайте сводку: основная форма, её доля и суммарный заряд.
5. Переключите вид структуры на Major at pH, чтобы увидеть, где находятся заряды.
6. Откройте Microspecies, чтобы сравнить другие формы. Наведите курсор на форму, чтобы выделить её кривую на диаграмме.
7. Нажмите Insert major species, чтобы добавить заряженную форму на холст, или Replace drawing, чтобы заменить ею свою структуру.

Как использовать плагин на занятиях и в лаборатории

• Изучение кислот и оснований: нарисуйте глицин. Учебные значения — около 2,3 для карбоксильной группы и 9,6 для аминогруппы, поэтому при pH 7,4 должен преобладать цвиттер-ион. Сравните оценки плагина с этими значениями и двигайте ползунок, чтобы показать, как преобладание переходит от одной формы к другой.
• Всасывание лекарств: нажмите Stomach 1.5, а затем Blood 7.4, чтобы показать, как слабая кислота или основание меняет заряд по пути через организм.
• Подготовка к докингу и моделированию: вставьте основную форму при pH 7,4 и экспортируйте её, а не нейтральный рисунок. Чтобы увидеть, где сосредоточен её заряд, раскрасьте вставленную форму по электростатическому потенциалу.
• Быстрые расчёты: для задач на буферы и соотношения используйте плагин вместе с калькулятором pKa и калькулятором pH.

Советы и ограничения

• Щёлкните метку pKa на структуре, чтобы перейти к этой группе в таблице Sites.
• Если у вас есть измеренный pKa, введите его в поле Your pKa. Оставьте поле пустым, чтобы использовать оценку. Измеренные значения всегда лучше оценок.
• Соль, нарисованная с противоионом, считается двумя молекулами. Выделите часть, относящуюся к лекарству, или нарисуйте нейтральное исходное соединение.
• Если у молекулы нет ионизуемых групп в диапазоне pH 0–14, плагин сообщит, что она остаётся нейтральной.

Все значения — оценки. Плагин находит каждую кислотную или основную группу, берёт измеренное значение для группы этого типа и корректирует его с учётом соседних заместителей по уравнениям Гаммета и Тафта. На отложенном тестовом наборе примерно из 2000 молекул средняя ошибка составляет 0,92 единицы pKa, и 71 % значений укладываются в 1 единицу. Для распространённых лекарств средняя ошибка около 0,45. Для некоторых циклических систем, таутомеров, амидинов, енолов и C-H-кислот отклонение может достигать 2 единиц и более. Используйте результаты для обучения, быстрых проверок и планирования, а не вместо измерений.

Другие плагины MolDraw