Trouver les états de protonation à tout pH avec le plugin pKa et microespèces
Réponse courte : installez pKa & Microspecies depuis Settings › Plugins, dessinez une molécule et ouvrez l'onglet pKa. Réglez le pH avec le curseur ou un préréglage comme Blood 7.4. Vous voyez un pKa estimé pour chaque groupe acide ou basique, la forme chargée majoritaire, la charge nette, le point isoélectrique et un diagramme de toutes les microespèces de pH 0 à 14. Tout s'exécute dans votre navigateur.
Pourquoi l'état de protonation est important
La plupart des molécules médicamenteuses portent des groupes acides ou basiques. Un acide carboxylique peut perdre un proton et devenir un carboxylate. Une amine peut gagner un proton et devenir un ion ammonium. La forme présente dépend du pH de la solution et du pKa de chaque groupe.
Le pKa est le pH auquel un groupe est à moitié protoné et à moitié déprotoné. Chaque unité de pH d'écart par rapport au pKa modifie d'un facteur dix le rapport entre les deux formes. C'est la relation de Henderson–Hasselbalch que les étudiants rencontrent en chimie générale.
Une molécule avec plusieurs groupes ionisables peut exister dans plusieurs états de protonation en même temps. Chacun de ces états est une microespèce. La part de chacune varie avec le pH. La forme qui domine au pH sanguin (environ 7,4) influe sur la solubilité, la facilité à traverser les membranes et la liaison à une protéine. C'est aussi la forme que l'on veut généralement pour un docking ou une figure. Le plugin vous en donne une estimation rapide pendant que vous dessinez.
Ce que montre le plugin
| Vue de la structure | pKa sites étiquette chaque groupe acide ou basique avec son estimation. Major at pH dessine la forme chargée majoritaire. |
|---|---|
| Diagramme | Le pourcentage de chaque microespèce de pH 0 à 14. Cliquez sur le diagramme pour aller à ce pH. |
| Réglages du pH | Un curseur, une case numérique et des préréglages : Stomach 1.5, Skin 5.5, Blood 7.4 et pH 9. |
| Résumé | Part de l'espèce majoritaire, charge nette au pH choisi, point isoélectrique et pKa macroscopiques. |
| Onglets | Microspecies liste chaque forme avec sa charge et son pourcentage. Sites liste chaque groupe avec son estimation et une case pour votre propre valeur. About explique la méthode. |
Comment installer le plugin pKa
- Ouvrez l'éditeur MolDraw et connectez-vous. Un compte gratuit suffit.
- Cliquez sur Settings (la roue dentée), puis sur Plugins.
- Cliquez sur Install à côté de pKa & Microspecies. Un onglet pKa apparaît dans le panneau de droite.
Vous pouvez aussi faire un clic droit sur une molécule du canevas et choisir pKa & microspecies.
Comment trouver l'espèce majoritaire à un pH donné
- Dessinez votre molécule. Si le canevas contient plusieurs molécules, sélectionnez celle qui vous intéresse.
- Ouvrez l'onglet pKa. Avec Live coché, le plugin relance l'analyse à chaque modification du dessin. Sinon, appuyez sur Analyse drawing.
- Réglez le pH avec le curseur, tapez une valeur ou appuyez sur un préréglage comme Blood 7.4.
- Lisez le résumé : l'espèce majoritaire, sa part et la charge nette.
- Passez la vue de la structure sur Major at pH pour voir où se trouvent les charges.
- Ouvrez Microspecies pour comparer les autres formes. Survolez-en une pour mettre sa courbe en évidence sur le diagramme.
- Appuyez sur Insert major species pour ajouter la forme chargée au canevas, ou sur Replace drawing pour remplacer votre structure par celle-ci.
Utilisations en cours et au laboratoire
- Enseigner les acides et les bases : dessinez la glycine. Les valeurs des manuels sont d'environ 2,3 pour l'acide carboxylique et 9,6 pour l'amine, donc le zwitterion doit dominer à pH 7,4. Comparez les estimations du plugin à ces valeurs et déplacez le curseur pour montrer chaque forme qui prend le dessus.
- Absorption des médicaments : appuyez sur Stomach 1.5 puis sur Blood 7.4 pour montrer comment un acide ou une base faible change de charge dans l'organisme.
- Préparation au docking et à la modélisation : insérez l'espèce majoritaire à pH 7,4 et exportez cette forme plutôt que le dessin neutre. Pour voir où se trouve sa charge, colorez la forme insérée selon le potentiel électrostatique.
- Calculs rapides : pour les problèmes de tampons et de rapports, associez le plugin au calculateur de pKa et au calculateur de pH.
Conseils et limites
- Cliquez sur une étiquette de pKa sur la structure pour aller à ce groupe dans le tableau Sites.
- Si vous disposez d'un pKa mesuré, tapez-le dans la case Your pKa. Laissez la case vide pour garder l'estimation. Les valeurs mesurées l'emportent toujours sur les estimations.
- Un sel dessiné avec son contre-ion compte comme deux molécules. Sélectionnez la partie médicament, ou dessinez plutôt le composé parent neutre.
- Si une molécule n'a aucun groupe ionisable entre pH 0 et 14, le plugin vous indique qu'elle reste neutre.
Toutes les valeurs sont des estimations. Le plugin repère chaque groupe acide ou basique, part d'une valeur mesurée pour ce type de groupe et l'ajuste selon les substituants voisins avec les équations de Hammett et de Taft. Sur un jeu de test indépendant d'environ 2 000 molécules, l'erreur moyenne est de 0,92 unité de pKa, et 71 % des valeurs sont à moins d'une unité. Pour les médicaments courants, l'erreur moyenne est d'environ 0,45. Certains systèmes cycliques, tautomères, amidines, énols et acides C-H peuvent s'écarter de 2 unités ou plus. Utilisez les résultats pour l'enseignement, les vérifications rapides et la planification, pas en remplacement d'une mesure.
Questions et réponses
Qu'est-ce qu'une microespèce ?
Une microespèce est un état de protonation précis d'une molécule, dans lequel chaque groupe acide ou basique porte son proton ou non. Une molécule ayant plusieurs groupes ionisables peut exister sous plusieurs microespèces à la fois, et leurs proportions varient avec le pH.
Quelle est la précision des valeurs de pKa ?
Ce sont des estimations. Sur un jeu de test indépendant, l'erreur moyenne est de 0,92 unité de pKa, avec 71 % des valeurs à moins d'une unité, et d'environ 0,45 unité pour les médicaments courants. Les systèmes cycliques inhabituels et les hétérocycles tautomères peuvent s'écarter de 2 unités ou plus.
Le plugin envoie-t-il ma molécule à un serveur ?
Non. Le calcul s'exécute dans votre navigateur et n'utilise ni serveur ni modèle d'IA.
Puis-je utiliser mes propres pKa mesurés ?
Oui. Ouvrez l'onglet Sites et tapez votre valeur dans la case Your pKa du groupe concerné. Le diagramme, le résumé et l'espèce majoritaire se mettent à jour immédiatement.