Similarité moléculaire et recherche de sous-structures

En bref : collez ou dessinez deux molécules pour obtenir leur similarité de Tanimoto et de Dice, un verdict et la plus grande sous-structure commune. Ou recherchez un motif SMILES ou SMARTS dans une ou plusieurs molécules et visualisez les atomes correspondants surlignés.

Utilisez-le pour évaluer la proximité d'un analogue avec un composé tête de série, classer une liste de molécules par rapport à une référence, ou trouver les molécules qui contiennent un acide carboxylique, un halogénure aromatique ou un donneur de liaison hydrogène. Les scores utilisent une empreinte de fragments de sous-structures de 512 bits, la même que le module Comparer des molécules de l'éditeur MolDraw.

Comment utiliser l'outil de similarité et de sous-structures

1. Similarité : saisissez ou collez les SMILES de la molécule A et de la molécule B, puis cliquez sur Comparer. Pour dessiner à la place, choisissez Molécule A ou Molécule B au-dessus de l'éditeur et dessinez.
2. Lisez les scores de Tanimoto et de Dice, le verdict et la barre. Les atomes ombrés dans les deux dessins forment la plus grande sous-structure commune.
3. Classer une liste : collez plusieurs SMILES sous Classer une liste par rapport à la molécule A et cliquez sur Classer la liste. Enregistrez le tableau avec Télécharger le CSV.
4. Recherche de sous-structures : ouvrez l'onglet Recherche de sous-structures, saisissez une requête ou choisissez-en une dans l'aide-mémoire, collez les cibles et cliquez sur Rechercher. Chaque correspondance est ombrée dans sa propre couleur.

Comment fonctionne la similarité de Tanimoto

Une empreinte est une liste de bits. Cet outil utilise une empreinte de 512 bits dans laquelle chaque bit correspond à un petit fragment d'un dictionnaire fixe de sous-structures courantes, comme un carbonyle voisin d'un oxygène ou un carbone aromatique voisin d'un azote. Un bit est activé (1) lorsque la molécule contient ce fragment.

Ici, a est le nombre de bits activés dans A, b dans B et c dans les deux. T = 1 signifie des empreintes identiques ; T = 0 signifie aucun bit commun. Le Tanimoto est symétrique : comparer A à B donne le même nombre que B à A.

Exemple de calcul détaillé

L'aspirine active a = 74 bits et l'acide salicylique b = 41. Les 41 bits de l'acide salicylique sont tous activés aussi dans l'aspirine, donc c = 41. T = 41 / (74 + 41 − 41) = 41 / 74 = 0,554. D = 2 × 41 / (74 + 41) = 82 / 115 = 0,713. Le score n'est que moyen car l'aspirine possède de nombreux bits supplémentaires dus à son ester acétylique.

Échelle de verdict utilisée ici

Les seuils dépendent de l'empreinte. La même paire peut obtenir un score très différent avec une empreinte circulaire comme ECFP4. Ne comparez que des scores issus de la même méthode.

Bases du SMARTS et aide-mémoire

Le SMARTS est un langage de motifs construit sur le SMILES. Un SMILES simple est déjà une requête valide. Les crochets ajoutent des conditions sur un atome :

• #7 numéro atomique 7 (tout azote), c carbone aromatique, C carbone aliphatique, a tout atome aromatique, * n'importe quel atome.
• H1 exactement un hydrogène lié, !H0 au moins un hydrogène, X3 trois connexions au total, D2 deux voisins non hydrogène.
• R dans un cycle, R0 hors cycle, r6 dans un cycle à 6 chaînons, + ou - charge.
• Logique : , ou, ; et, ! non. Liaisons : - simple, = double, # triple, : aromatique, ~ quelconque.

Pas encore pris en charge : les SMARTS récursifs écrits avec $( ) et les requêtes séparées par des points. Les marques stéréochimiques comme @ dans une requête sont ignorées.

Exemples résolus

Erreurs fréquentes

• Comparer des scores issus d'empreintes différentes. Un Tanimoto de 0,6 n'a pas le même sens selon l'empreinte. Gardez une seule méthode par projet.
• S'attendre à ce que les stéréoisomères diffèrent. Les énantiomères et les isomères E/Z obtiennent 1,000 car l'empreinte ignore la stéréochimie.
• Confondre similarité et activité. Des structures similaires ont souvent, mais pas toujours, une activité similaire. Un seul atome modifié peut rendre un médicament inactif.
• Oublier les hydrogènes dans les requêtes. C(=O)O correspond aussi aux esters. Utilisez [OX2H1] pour le OH d'un acide.
• Utiliser des minuscules par erreur. En SMARTS, c est un carbone aromatique et C un carbone aliphatique. C1CCCCC1 ne correspond pas au benzène.
• Chercher une forme chargée avec une requête neutre. Un carboxylate dessiné comme [O-] ne correspond pas à [OX2H1]. Recherchez les deux formes si votre liste contient des sels.

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