MolDraw › Химические инструменты › Сходство молекул и поиск подструктур

Сходство молекул и поиск подструктур

Коротко: вставьте или нарисуйте две молекулы, чтобы получить их сходство по Танимото и Дайсу, вывод и наибольшую общую подструктуру. Или ищите шаблон SMILES или SMARTS в одной или многих молекулах и смотрите подсвеченные совпавшие атомы.

С его помощью можно проверить, насколько аналог близок к соединению-лидеру, ранжировать список молекул относительно эталона или найти молекулы с карбоновой кислотой, ароматическим галогенидом или донором водородной связи. Оценки используют 512-битный отпечаток подструктурных фрагментов — тот же, что и в плагине «Сравнение молекул» редактора MolDraw.

Быстрый ответ: аспирин (CC(=O)Oc1ccccc1C(=O)O) и салициловая кислота (OC(=O)c1ccccc1O) устанавливают 74 и 41 бит отпечатка, и все 41 общие, поэтому Танимото = 41 / (74 + 41 − 41) = 0,554 (умеренно похожи), а Дайс = 82 / 115 = 0,713. SMARTS [CX3](=O)[OX2H1] находит в каждой одну карбоксильную группу.

Рисунок вставляется в:

Загрузка редактора…

Молекула A (SMILES) Молекула B (SMILES)

Открыть A в MolDraw Открыть B в MolDraw

Примеры пар:

Загрузка…

Ранжировать список относительно молекулы A

Вставьте по одному SMILES в строке, при желании с названием. Каждая молекула сравнивается с молекулой A, и список сортируется от наиболее к наименее похожей.

Молекулы для ранжирования

Как пользоваться инструментом сходства и поиска подструктур

Сходство: введите или вставьте SMILES для молекулы A и молекулы B и нажмите Сравнить. Чтобы рисовать, выберите Молекула A или Молекула B над редактором и нарисуйте структуру.
Посмотрите коэффициенты Танимото и Дайса, вывод и шкалу. Затенённые атомы на обоих рисунках — наибольшая общая подструктура.
Ранжирование списка: вставьте много SMILES в раздел Ранжировать список относительно молекулы A и нажмите Ранжировать. Сохраните таблицу кнопкой Скачать CSV.
Поиск подструктур: откройте вкладку Поиск подструктур, введите запрос или выберите его из шпаргалки, вставьте целевые молекулы и нажмите Искать. Каждое совпадение затеняется своим цветом.

Как работает коэффициент Танимото

Отпечаток — это список битов. Этот инструмент использует 512-битный отпечаток, в котором каждый бит — небольшой фрагмент из фиксированного словаря распространённых подструктур, например карбонил рядом с кислородом или ароматический атом углерода рядом с азотом. Бит включён (1), если молекула содержит этот фрагмент.

Танимото T = c / (a + b − c) Дайс D = 2c / (a + b) D = 2T / (1 + T)

Здесь a — число включённых битов в A, b — в B, c — в обеих. T = 1 означает одинаковые отпечатки; T = 0 — ни одного общего бита. Коэффициент Танимото симметричен: сравнение A с B даёт то же число, что и B с A.

Пример подсчёта

Аспирин устанавливает a = 74 бита, салициловая кислота — b = 41. Все 41 бит салициловой кислоты включены и в аспирине, поэтому c = 41. T = 41 / (74 + 41 − 41) = 41 / 74 = 0,554. D = 2 × 41 / (74 + 41) = 82 / 115 = 0,713. Оценка лишь умеренная, потому что у аспирина много лишних битов от ацетильной сложноэфирной группы.

Шкала выводов

Танимото	Вывод	Что это обычно означает
от 0,85 до 1,00	Очень похожи	Близкие аналоги или идентичны (1,00)
от 0,70 до 0,85	Похожи	Общее ядро, одна-две разные группы
от 0,50 до 0,70	Умеренно похожи	Некоторые общие фрагменты, другой каркас или заместители
от 0,30 до 0,50	Слабо похожи	Общий только цикл или функциональная группа
ниже 0,30	Непохожи	Мало общего

Пороги зависят от отпечатка. Та же пара может получить совсем другую оценку с круговым отпечатком, например ECFP4. Сравнивайте только оценки, полученные одним методом.

Основы SMARTS и шпаргалка

SMARTS — язык шаблонов на основе SMILES. Обычная строка SMILES уже является корректным запросом. Квадратные скобки добавляют условия к одному атому:

#7 атомный номер 7 (любой азот), c ароматический углерод, C алифатический углерод, a любой ароматический атом, * любой атом.
H1 ровно один присоединённый водород, !H0 хотя бы один водород, X3 всего три связи, D2 два соседних тяжёлых атома.
R в цикле, R0 не в цикле, r6 в шестичленном цикле, + или - заряд.
Логика: , или, ; и, ! не. Связи: - одинарная, = двойная, # тройная, : ароматическая, ~ любая.

Группа	SMARTS	Совпадает	Не совпадает
Карбоновая кислота	`[CX3](=O)[OX2H1]`	уксусная кислота, аспирин	метилацетат, ацетат-анион
Карбоксилат-анион	`[CX3](=O)[O-]`	ацетат натрия	уксусная кислота
Сложный эфир	`[#6][CX3](=O)[OX2][#6]`	этилацетат, аспирин	уксусная кислота
Амид	`[NX3][CX3]=O`	парацетамол, пептидные связи	уксусная кислота
Первичный амин (алкильный)	`[NX3;H2][CX4]`	этиламин, амфетамин	ацетамид, анилин
Вторичный амин (алкильный)	`[NX3;H1]([CX4])[CX4]`	диэтиламин	этиламин
Ароматический амин (анилин)	`[NX3;H2]c`	анилин	этиламин
Спирт	`[CX4][OX2H]`	этанол	фенол
Фенол	`c[OX2H]`	фенол, парацетамол	этанол
Альдегид	`[CX3H1](=O)[#6]`	ацетальдегид, ванилин	ацетон
Кетон	`[#6][CX3](=O)[#6]`	ацетон	ацетальдегид
Ароматический галогенид	`c[F,Cl,Br,I]`	хлорбензол, диклофенак	хлорэтан
Алкилгалогенид	`[CX4][F,Cl,Br,I]`	хлорэтан	хлорбензол
Нитрогруппа	`[N+](=O)[O-]`	нитробензол	ацетонитрил
Нитрил	`[CX2]#[NX1]`	ацетонитрил	этиламин
Сульфонамид	`[SX4](=O)(=O)[NX3]`	сульфаниламид, целекоксиб	диметилсульфон
Тиол	`[SX2H]`	этантиол, цистеин	диметилсульфид
Бензольное кольцо	`c1ccccc1`	толуол	пиридин
Любое шестичленное ароматическое кольцо	`a1aaaaa1`	пиридин, бензол	циклогексан
Донор H-связи по Липински	`[#7,#8;!H0]`	каждая OH и NH (посчитайте совпадения)	диэтиловый эфир
Акцептор H-связи по Липински	`[#7,#8]`	каждый атом N и O	пропан
Атом в пятичленном цикле	`[r5]`	циклопентан, фуран	циклогексан
Атом углерода не в цикле	`[C;R0]`	пропан	циклогексан

Пока не поддерживаются: рекурсивные SMARTS с $( ) и запросы, разделённые точкой. Стереометки, например @, в запросе игнорируются.

Разобранные примеры

Парацетамол и фенацетин

У фенацетина этоксигруппа там, где у парацетамола OH. Одно и то же ацетанилидное ядро.

Танимото 0,846, Дайс 0,917: похожи

Морфин и кодеин

Кодеин — это морфин с метилированной фенольной OH. Одна дополнительная эфирная группа.

Танимото 0,944: очень похожи

Ибупрофен и напроксен

Оба — 2-арилпропионовые кислоты, но у напроксена метоксинафталин вместо изобутилбензола.

Танимото 0,711: похожи

Бензол и циклогексан

Оба — шестичленные углеродные циклы, но ароматические и алифатические связи дают разные фрагменты.

Танимото 0,000: непохожи

Какие НПВП являются карбоновыми кислотами?

Запрос [CX3](=O)[OX2H1] по 9 примерам лекарств.

Совпадают 6 из 9: ибупрофен, напроксен, кетопрофен, флурбипрофен, диклофенак, аспирин

Доноры по Липински в парацетамоле

Запрос [#7,#8;!H0] находит амидную N–H и фенольную O–H.

2 совпадения: HBD = 2

Частые ошибки

Сравнение оценок разных отпечатков. Танимото 0,6 означает разное для разных отпечатков. Используйте один метод в рамках одного проекта.
Ожидание, что стереоизомеры различаются. Энантиомеры и E/Z-изомеры получают 1,000, потому что отпечаток игнорирует стереохимию.
Сходство не равно активности. Похожие структуры часто, но не всегда, имеют похожую активность. Один изменённый атом может «выключить» лекарство.
Забытые водороды в запросах. C(=O)O находит и сложные эфиры. Для кислотной OH используйте [OX2H1].
Случайные строчные буквы. В SMARTS c — ароматический углерод, а C — алифатический. C1CCCCC1 не совпадает с бензолом.
Поиск заряженной формы нейтральным запросом. Карбоксилат, записанный как [O-], не совпадает с [OX2H1]. Ищите обе формы, если в списке есть соли.

Сравниваете аналоги на своих рисунках? Откройте MolDraw, бесплатный онлайн-редактор структур, и используйте плагин «Сравнение молекул», чтобы оценивать и совмещать аналоги рядом с рисунком.

Открыть редактор MolDraw

Часто задаваемые вопросы

Что такое коэффициент Танимото?

Коэффициент Танимото сравнивает два молекулярных отпечатка (fingerprint). Он равен c / (a + b − c), где a и b — число установленных битов в каждой молекуле, а c — число битов, установленных в обеих. Он меняется от 0 (ничего общего) до 1 (одинаковые отпечатки).

При каком значении Танимото две молекулы считаются похожими?

Для 512-битного фрагментного отпечатка этого инструмента 0,85 и выше — очень похожи, от 0,70 до 0,85 — похожи, от 0,50 до 0,70 — умеренно похожи, ниже 0,30 — непохожи. Пороги зависят от отпечатка, поэтому сравнивайте только оценки, полученные одним методом.

Чем коэффициент Танимото отличается от коэффициента Дайса?

Оба используют одни и те же числа битов. Коэффициент Дайса равен 2c / (a + b), поэтому он придаёт общим битам больший вес и всегда не меньше коэффициента Танимото. Для a = 74, b = 41 и c = 41 Танимото равен 0,554, а Дайс — 0,713.

Почему два энантиомера получают коэффициент Танимото 1?

Отпечаток фиксирует, какие атомы и связи соединены, но не их пространственное расположение. У L-аланина и D-аланина одинаковые фрагменты, поэтому оценка равна 1,000. Инструмент сообщает, если два входа различаются только стереохимией.

Что такое SMARTS?

SMARTS — язык шаблонов на основе SMILES для описания подструктур. Например, [CX3](=O)[OX2H1] означает атом углерода с тремя связями, соединённый двойной связью с O и одинарной с OH, то есть карбоновую кислоту.

Можно ли использовать строку SMILES как запрос подструктуры?

Да. Запрос SMILES совпадает с любой молекулой, содержащей эти атомы и связи. Атомы водорода не обязательны, поэтому C(=O)O находит и кислоты, и сложные эфиры. Используйте [OH] или [OX2H1], если водород важен.

Как подсчитать доноры водородной связи по Липински с помощью SMARTS?

Ищите [#7,#8;!H0]. Шаблон находит каждый атом азота или кислорода, несущий хотя бы один водород, и число совпадений равно числу доноров. Для парацетамола их 2: амидная NH и фенольная OH.

Инструмент сходства и поиска подструктур бесплатный?

Да. Он бесплатный, не требует регистрации и работает в браузере. Ваши молекулы никуда не загружаются.