MolDraw › 化学工具 › 分子相似性与子结构搜索

分子相似性与子结构搜索

简而言之：粘贴或绘制两个分子，即可得到它们的 Tanimoto 和 Dice 相似度、相似程度判断和最大公共子结构。也可以在一个或多个分子中搜索 SMILES 或 SMARTS 模式，并高亮显示匹配的原子。

可用它检查类似物与先导化合物有多接近，将一组分子与参照分子排序比较，或找出哪些分子含有羧酸、芳基卤或氢键供体。分数基于 512 位子结构片段指纹，与 MolDraw 编辑器中“比较分子”插件使用的指纹相同。

快速解答：阿司匹林（CC(=O)Oc1ccccc1C(=O)O）和水杨酸（OC(=O)c1ccccc1O）分别置位 74 和 41 个指纹比特，且 41 个全部共有，因此 Tanimoto = 41 / (74 + 41 − 41) = 0.554（中等相似），Dice = 82 / 115 = 0.713。SMARTS [CX3](=O)[OX2H1] 在两者中各找到一个羧基。

绘图填入：

正在加载编辑器…

分子 A（SMILES）分子 B（SMILES）

在 MolDraw 中打开 A 在 MolDraw 中打开 B

示例分子对：

正在加载…

将一组分子与分子 A 排序比较

每行粘贴一个 SMILES，后面可跟名称。每个分子都与分子 A 计算分数，并按相似度从高到低排序。

待排序的分子

如何使用相似性与子结构工具

相似性：输入或粘贴分子 A 和分子 B 的 SMILES，然后点击比较。如果想直接绘制，请在编辑器上方选择分子 A 或分子 B 后绘图。
查看 Tanimoto 和 Dice 分数、相似程度判断和进度条。两幅结构图中着色的原子即最大公共子结构。
排序比较：在将一组分子与分子 A 排序比较下粘贴多个 SMILES，然后点击排序。用下载 CSV 保存表格。
子结构搜索：打开子结构搜索选项卡，输入查询或从速查表中选取一个，粘贴目标分子后点击搜索。每个匹配都用不同的颜色着色。

Tanimoto 相似度的原理

指纹是一串比特。本工具使用 512 位指纹，每一位对应固定字典中的一个常见子结构小片段，例如与氧相邻的羰基，或与氮相邻的芳环碳。分子含有该片段时，这一位为 1。

Tanimoto T = c / (a + b − c) Dice D = 2c / (a + b) D = 2T / (1 + T)

其中 a 是 A 中为 1 的比特数，b 是 B 中的，c 是两者共有的。T = 1 表示指纹完全相同；T = 0 表示没有共同比特。Tanimoto 是对称的：A 与 B 比较和 B 与 A 比较得到的数值相同。

计数例题

阿司匹林置位 a = 74 个比特，水杨酸 b = 41 个。水杨酸的 41 个比特在阿司匹林中也全部为 1，所以 c = 41。T = 41 / (74 + 41 − 41) = 41 / 74 = 0.554。D = 2 × 41 / (74 + 41) = 82 / 115 = 0.713。分数只是中等，是因为阿司匹林的乙酰酯基带来了许多额外比特。

本工具使用的判断标准

Tanimoto	判断	通常的含义
0.85 至 1.00	非常相似	近似类似物，或完全相同（1.00）
0.70 至 0.85	相似	核心结构相同，有一两个基团不同
0.50 至 0.70	中等相似	有部分共同片段，骨架或取代基不同
0.30 至 0.50	弱相似	只有一个环或一个官能团相同
低于 0.30	不相似	几乎没有共同之处

阈值取决于所用指纹。同一对分子用 ECFP4 等环形指纹计算，分数可能相差很大。只应比较同一方法得出的分数。

SMARTS 基础与速查表

SMARTS 是建立在 SMILES 之上的模式语言。普通的 SMILES 本身就是有效的查询。方括号为单个原子添加条件：

#7 原子序数为 7（任意氮原子），c 芳香碳，C 脂肪族碳，a 任意芳香原子，* 任意原子。
H1 恰好连有一个氢，!H0 至少连有一个氢，X3 总共三个连接，D2 两个重原子邻居。
R 在环中，R0 不在环中，r6 在六元环中，+ 或 - 电荷。
逻辑：, 或，; 与，! 非。化学键：- 单键，= 双键，# 三键，: 芳香键，~ 任意键。

点群	SMARTS	匹配	不匹配
羧酸	`[CX3](=O)[OX2H1]`	乙酸、阿司匹林	乙酸甲酯、乙酸根阴离子
羧酸根阴离子	`[CX3](=O)[O-]`	乙酸钠	乙酸
酯	`[#6][CX3](=O)[OX2][#6]`	乙酸乙酯、阿司匹林	乙酸
酰胺	`[NX3][CX3]=O`	对乙酰氨基酚、肽键	乙酸
伯胺（烷基）	`[NX3;H2][CX4]`	乙胺、苯丙胺	乙酰胺、苯胺
仲胺（烷基）	`[NX3;H1]([CX4])[CX4]`	二乙胺	乙胺
芳香胺（苯胺）	`[NX3;H2]c`	苯胺	乙胺
醇	`[CX4][OX2H]`	乙醇	苯酚
酚	`c[OX2H]`	苯酚、对乙酰氨基酚	乙醇
醛	`[CX3H1](=O)[#6]`	乙醛、香草醛	丙酮
酮	`[#6][CX3](=O)[#6]`	丙酮	乙醛
芳基卤	`c[F,Cl,Br,I]`	氯苯、双氯芬酸	氯乙烷
卤代烷	`[CX4][F,Cl,Br,I]`	氯乙烷	氯苯
硝基	`[N+](=O)[O-]`	硝基苯	乙腈
腈	`[CX2]#[NX1]`	乙腈	乙胺
磺酰胺	`[SX4](=O)(=O)[NX3]`	磺胺、塞来昔布	二甲基砜
硫醇	`[SX2H]`	乙硫醇、半胱氨酸	二甲硫醚
苯环	`c1ccccc1`	甲苯	吡啶
任意六元芳环	`a1aaaaa1`	吡啶、苯	环己烷
Lipinski 氢键供体	`[#7,#8;!H0]`	每个 OH 和 NH（统计匹配数）	乙醚
Lipinski 氢键受体	`[#7,#8]`	每个 N 和 O 原子	丙烷
五元环中的原子	`[r5]`	环戊烷、呋喃	环己烷
不在环中的碳	`[C;R0]`	丙烷	环己烷

暂不支持：用 $( ) 写的递归 SMARTS 和用点号分隔的查询。查询中的 @ 等立体标记会被忽略。

例题

对乙酰氨基酚 vs 非那西丁

非那西丁在对乙酰氨基酚的 OH 处换成了乙氧基，乙酰苯胺核心相同。

Tanimoto 0.846，Dice 0.917：相似

吗啡 vs 可待因

可待因是吗啡的酚 OH 被甲基化后的产物，多了一个醚键。

Tanimoto 0.944：非常相似

布洛芬 vs 萘普生

两者都是 2-芳基丙酸，但萘普生含甲氧基萘，而不是异丁基苯。

Tanimoto 0.711：相似

苯 vs 环己烷

两者都是六元碳环，但芳香键和脂肪族键产生的片段不同。

Tanimoto 0.000：不相似

哪些 NSAIDs 是羧酸？

在 9 个示例药物上查询 [CX3](=O)[OX2H1]。

9 个中有 6 个匹配：布洛芬、萘普生、酮洛芬、氟比洛芬、双氯芬酸、阿司匹林

对乙酰氨基酚中的 Lipinski 供体

查询 [#7,#8;!H0] 找到酰胺 N–H 和酚 O–H。

2 个匹配：HBD = 2

常见错误

比较不同指纹得出的分数。Tanimoto 为 0.6 对不同指纹意义不同。同一个项目请始终使用同一种方法。
以为立体异构体会得到不同分数。对映体和 E/Z 异构体的分数都是 1.000，因为指纹忽略立体化学。
把相似性当成活性。相似的结构往往（但并非总是）有相似的活性。改动一个原子就可能使药物失效。
查询中忘记考虑氢。C(=O)O 也会匹配酯。羧酸的 OH 请用 [OX2H1]。
误用小写字母。在 SMARTS 中，c 是芳香碳，C 是脂肪族碳。C1CCCCC1 不匹配苯。
用中性查询搜索带电形式。写成 [O-] 的羧酸根不匹配 [OX2H1]。列表中有盐时，两种形式都要搜索。

想比较自己画的类似物？打开免费的在线结构编辑器 MolDraw，使用“比较分子”插件，在草图旁对类似物评分和对齐。

打开 MolDraw 编辑器

常见问题

什么是 Tanimoto 相似度？

Tanimoto 相似度用于比较两个分子指纹，公式为 c / (a + b − c)，其中 a 和 b 分别是两个分子中置位的比特数，c 是两者共同置位的比特数。取值范围从 0（毫无共同之处）到 1（指纹完全相同）。

Tanimoto 值为多少时说明两个分子相似？

在本工具的 512 位片段指纹上，0.85 及以上为非常相似，0.70 至 0.85 为相似，0.50 至 0.70 为中等相似，低于 0.30 为不相似。阈值取决于所用指纹，因此只应比较同一方法得出的分数。

Tanimoto 和 Dice 相似度有什么区别？

两者使用相同的比特计数。Dice 为 2c / (a + b)，对共同比特赋予更大权重，因此总是大于或等于 Tanimoto。当 a = 74、b = 41、c = 41 时，Tanimoto 为 0.554，Dice 为 0.713。

为什么两个对映体的 Tanimoto 分数为 1？

指纹只记录原子和化学键的连接方式，而不记录 3D 排列。L-丙氨酸和 D-丙氨酸的片段相同，所以分数为 1.000。当两个输入仅在立体化学上不同时，工具会提示你。

什么是 SMARTS？

SMARTS 是一种基于 SMILES、用于描述子结构的模式语言。例如，[CX3](=O)[OX2H1] 表示一个有三个连接的碳原子，与 O 以双键相连并与 OH 以单键相连，即羧酸。

可以用 SMILES 字符串作为子结构查询吗？

可以。SMILES 查询会匹配任何含有这些原子和化学键的分子。查询不要求氢原子，因此 C(=O)O 既匹配羧酸也匹配酯。需要区分氢原子时，请使用 [OH] 或 [OX2H1]。

如何用 SMARTS 统计 Lipinski 氢键供体数？

用 [#7,#8;!H0] 搜索。它匹配每个至少连有一个氢的氮或氧原子，匹配数就是供体数。对乙酰氨基酚得到 2：酰胺 NH 和酚 OH。

这个相似性与子结构搜索工具免费吗？

免费。无需注册，在网页浏览器中运行。你的分子不会被上传。