Williamson 醚合成：SN2 機構、反應物選擇與 JEE/NEET 考題
簡答：烷氧離子或苯氧離子以一步 SN2 進攻甲基或一級鹵烷，生成醚：R–O− + R′–X → R–O–R′ + X−。把體積大的基團放在烷氧離子上；三級鹵烷則會生成烯烴（E2）。
什麼是 Williamson 醚合成？
Williamson 合成是製備不對稱醚最通用的方法。考題幾乎總是考同一個要點：哪種烷氧離子與鹵烷的組合可行，哪種會生成烯烴。
範本畫出了苯酚 → 苯甲醚的兩步反應。在 MolDraw 中開啟，可以換成乙氧離子或其他鹵烷來試一試。
反應一覽
| 親核基 | 烷氧離子（由 ROH + Na 或 NaH 生成）或苯氧離子（由 ArOH + NaOH 生成） |
|---|---|
| 親電基 | 甲基或一級鹵烷 / 對甲苯磺酸酯 |
| 機構 | SN2（背面進攻，組態反轉） |
| 範例 | 苯酚 + NaOH，然後 CH3I → 苯甲醚 |
| 不適用於 | 三級鹵烷（E2）、芳基鹵化物（不發生 SN2） |
逐步反應機構
- 生成烷氧離子。酚（pKa ≈ 10）可被 NaOH 去質子。醇（pKa ≈ 16）需要金屬鈉或 NaH。
- SN2 進攻。帶負電的氧從背面進攻與鹵素相連的碳，鹵離子在同一步離去。該碳上的掌性中心發生組態反轉。
範本中的每一步都逐一電子核對過：彎箭頭給出的正是圖中所畫的結構。在 MolDraw 中開啟，一步一步跟著箭頭走。
範例解析
- 苯酚 → 苯甲醚。NaOH，然後 CH3I（或硫酸二甲酯）。
- 乙醇 → 乙醚。Na，然後 C2H5Br。
- 甲基三級丁基醚（MTBE）。(CH3)3CO−Na+ + CH3Br 可行；CH3O− + (CH3)3CBr 則生成 2-甲基丙烯。
- 分子內反應：環氧化合物與 THF。鹵醇在鹼中閉環成環氧化合物；4-氯丁醇生成四氫呋喃。
JEE 與 NEET 練習題
Q1. 製備甲基三級丁基醚的最佳方法是：
顯示答案
(CH3)3CONa + CH3Br：SN2 需要立體障礙小的鹵甲烷；三級鹵烷會發生 E2。
Q2. 甲氧化鈉 + 三級丁基溴主要生成：
顯示答案
2-甲基丙烯：強鹼奪去 β-H（E2）。
Q3. 苯甲醚可由下列哪組製得：
顯示答案
苯氧化鈉 + CH3I：芳基鹵化物不發生 SN2，所以芳基必須在氧親核基上。
Q4. (R)-2-溴丁烷與乙氧離子發生 Williamson 反應時，構型會怎樣變化？
顯示答案
組態反轉：得到 (S)-2-乙氧基丁烷（伴有部分脫去）。：SN2 背面進攻。
常見錯誤
- 把體積大的基團放在鹵烷上：它必須在烷氧離子上。
- 用芳基鹵化物作親電基。
- 忘記二級鹵烷會生成醚與烯烴的混合物。
- 用 NaOH 使一般醇去質子（鹼性不夠強）。
在 MolDraw 中編輯此機構
- 點選 Open in MolDraw。編輯器開啟後，整張圖都在畫布上：總反應、每個編號步驟與重點。
- 所有內容都是一般結構。修改取代基、替原子重新上色或移動箭頭，箭頭都會一直連在原子上。
- 可下載為 PNG、SVG 或 PDF，或複製到筆記或投影片中。
- 同一張圖也可以在編輯器的 Templates → Schemes → Name reactions 中找到。
問題與解答
為什麼無法以 Williamson 合成製備二(三級丁基)醚？
每種組合都需要三級鹵烷，而三級鹵烷遇到強鹼性的烷氧離子會發生脫去（E2）。
Williamson 合成是 SN1 還是 SN2？
SN2：一步完成，背面進攻，被進攻碳的組態反轉。
哪些溶劑最好？
DMF、DMSO 或丙酮等極性非質子溶劑能加快 SN2 步驟。