威廉森醚合成：SN2 机理、反应物选择与 JEE/NEET 考题
简答：烷氧负离子或酚氧负离子以一步 SN2 进攻甲基或伯卤代烃，生成醚：R–O− + R′–X → R–O–R′ + X−。把体积大的基团放在烷氧负离子上；叔卤代烃则会生成烯烃（E2）。
什么是威廉森醚合成？
威廉森合成是制备不对称醚最通用的方法。考题几乎总是考同一个要点：哪种烷氧负离子与卤代烃的组合可行，哪种会生成烯烃。
模板画出了苯酚 → 苯甲醚的两步反应。在 MolDraw 中打开，可以换成乙氧负离子或其他卤代烃来试一试。
反应一览
| 亲核试剂 | 烷氧负离子（由 ROH + Na 或 NaH 生成）或酚氧负离子（由 ArOH + NaOH 生成） |
|---|---|
| 亲电试剂 | 甲基或伯卤代烃 / 对甲苯磺酸酯 |
| 机理 | SN2（背面进攻，构型翻转） |
| 示例 | 苯酚 + NaOH，然后 CH3I → 苯甲醚 |
| 不适用于 | 叔卤代烃（E2）、卤代芳烃（不发生 SN2） |
分步反应机理
- 生成烷氧负离子。酚（pKa ≈ 10）可被 NaOH 去质子。醇（pKa ≈ 16）需要金属钠或 NaH。
- SN2 进攻。带负电的氧从背面进攻与卤素相连的碳，卤离子在同一步离去。该碳上的手性中心发生构型翻转。
模板中的每一步都逐个电子核对过：弯箭头给出的正是图中所画的结构。在 MolDraw 中打开，一步一步跟着箭头走。
例题
- 苯酚 → 苯甲醚。NaOH，然后 CH3I（或硫酸二甲酯）。
- 乙醇 → 乙醚。Na，然后 C2H5Br。
- 甲基叔丁基醚（MTBE）。(CH3)3CO−Na+ + CH3Br 可行；CH3O− + (CH3)3CBr 则生成 2-甲基丙烯。
- 分子内反应：环氧化合物和 THF。卤代醇在碱中闭环成环氧化合物；4-氯丁醇生成四氢呋喃。
JEE 与 NEET 练习题
Q1. 制备甲基叔丁基醚的最佳方法是：
显示答案
(CH3)3CONa + CH3Br —— SN2 需要位阻小的卤代甲烷；叔卤代烃会发生 E2。
Q2. 甲醇钠 + 叔丁基溴主要生成：
显示答案
2-甲基丙烯 —— 强碱夺去 β-H（E2）。
Q3. 苯甲醚可由下列哪组制得：
显示答案
酚钠 + CH3I —— 卤代芳烃不发生 SN2，所以芳基必须在氧亲核试剂上。
Q4. (R)-2-溴丁烷与乙氧负离子发生威廉森反应时，构型会怎样变化？
显示答案
构型翻转：得到 (S)-2-乙氧基丁烷（伴有部分消除）。 —— SN2 背面进攻。
常见错误
- 把体积大的基团放在卤代烃上——它必须在烷氧负离子上。
- 用卤代芳烃作亲电试剂。
- 忘记仲卤代烃会生成醚与烯烃的混合物。
- 用 NaOH 使普通醇去质子（碱性不够强）。
在 MolDraw 中编辑此机理
- 点击 Open in MolDraw。编辑器打开后，整幅图都在画布上：总反应、每个编号步骤和要点。
- 所有内容都是普通结构。修改取代基、给原子重新着色或移动箭头，箭头都会一直连在原子上。
- 可下载为 PNG、SVG 或 PDF，或复制到笔记或幻灯片中。
- 同一幅图也可以在编辑器的 Templates → Schemes → Name reactions 中找到。
问题与解答
为什么不能用威廉森合成制备二叔丁基醚？
每种组合都需要叔卤代烃，而叔卤代烃遇到强碱性的烷氧负离子会发生消除（E2）。
威廉森合成是 SN1 还是 SN2？
SN2：一步完成，背面进攻，被进攻碳的构型翻转。
哪些溶剂最好？
DMF、DMSO 或丙酮等极性非质子溶剂能加快 SN2 步骤。