Tổng hợp ether Williamson: cơ chế SN2, chọn cặp chất phản ứng và câu hỏi ôn thi
Trả lời ngắn: Một alkoxide hoặc phenoxide tấn công một methyl hoặc alkyl halide bậc một trong một bước SN2 tạo ether: R–O− + R′–X → R–O–R′ + X−. Đặt nhóm cồng kềnh ở phía alkoxide; halide bậc ba sẽ cho alkene (E2).
Tổng hợp ether Williamson là gì?
Tổng hợp Williamson là cách tổng quát nhất để điều chế ether không đối xứng. Câu hỏi thi hầu như luôn kiểm tra một ý: tổ hợp alkoxide và halide nào phản ứng được, và tổ hợp nào lại cho alkene.
Mẫu vẽ phenol → anisole trong hai bước. Mở trong MolDraw để thử ethoxide hoặc một halide khác.
Tóm tắt phản ứng
| Nucleophile | Alkoxide (từ ROH + Na hoặc NaH) hoặc phenoxide (từ ArOH + NaOH) |
|---|---|
| Electrophile | Methyl hoặc alkyl halide / tosylate bậc một |
| Cơ chế | SN2 (tấn công từ phía sau, nghịch đảo cấu hình) |
| Ví dụ | Phenol + NaOH, sau đó CH3I → anisole |
| Thất bại với | Halide bậc ba (E2), aryl halide (không có SN2) |
Cơ chế từng bước
- Tạo alkoxide. Phenol (pKa ≈ 10) bị NaOH deproton hóa. Alcohol (pKa ≈ 16) cần kim loại sodium hoặc NaH.
- Tấn công SN2. Oxygen mang điện âm tấn công carbon liên kết với halogen từ phía đối diện, và halide tách ra trong cùng bước. Tâm lập thể tại carbon đó bị nghịch đảo.
Mọi bước trong mẫu đều được kiểm tra theo từng electron: các mũi tên cong cho đúng những cấu trúc đã vẽ. Mở trong MolDraw để theo dõi mũi tên từng bước một.
Ví dụ có lời giải
- Phenol → anisole. NaOH, sau đó CH3I (hoặc dimethyl sulfate).
- Ethanol → diethyl ether. Na, sau đó C2H5Br.
- tert-Butyl methyl ether (MTBE). (CH3)3CO−Na+ + CH3Br phản ứng được; CH3O− + (CH3)3CBr lại cho 2-methylpropene.
- Nội phân tử: epoxide và THF. Halohydrin trong môi trường base đóng vòng thành epoxide; 4-chlorobutanol cho tetrahydrofuran.
Câu hỏi luyện thi
Câu 1. Cách tốt nhất để điều chế tert-butyl methyl ether là:
Xem đáp án
(CH3)3CONa + CH3Br — SN2 cần methyl halide không bị cản trở; halide bậc ba sẽ tham gia E2.
Câu 2. Sodium methoxide + tert-butyl bromide chủ yếu cho:
Xem đáp án
2-Methylpropene — Base mạnh tách một H ở vị trí β (E2).
Câu 3. Anisole có thể được điều chế từ:
Xem đáp án
Sodium phenoxide + CH3I — Aryl halide không tham gia SN2, nên nhóm aryl phải nằm trên nucleophile oxygen.
Câu 4. Cấu hình của (R)-2-bromobutane thay đổi thế nào khi phản ứng với ethoxide trong phản ứng Williamson?
Xem đáp án
Bị nghịch đảo: (S)-2-ethoxybutane (kèm một phần tách loại). — Tấn công SN2 từ phía sau.
Lỗi thường gặp
- Đặt nhóm cồng kềnh ở phía halide — nó phải ở phía alkoxide.
- Dùng aryl halide làm electrophile.
- Quên rằng halide bậc hai cho hỗn hợp ether + alkene.
- Dùng NaOH để deproton hóa một alcohol thông thường (NaOH không đủ mạnh).
Chỉnh sửa cơ chế này trong MolDraw
- Nhấp Open in MolDraw. Trình soạn thảo mở với toàn bộ hình trên canvas: phản ứng tổng quát, từng bước được đánh số và các điểm chính.
- Mọi thứ đều là cấu trúc thông thường. Đổi nhóm thế, tô lại màu nguyên tử hoặc di chuyển mũi tên, và mũi tên vẫn gắn với nguyên tử của chúng.
- Tải xuống dạng PNG, SVG hoặc PDF, hoặc sao chép vào ghi chú hay slide của bạn.
- Hình tương tự có trong trình soạn thảo tại Templates → Schemes → Name reactions.
Hỏi và đáp
Vì sao không điều chế được di-tert-butyl ether bằng tổng hợp Williamson?
Mọi tổ hợp đều cần một halide bậc ba, chất này bị tách loại (E2) với alkoxide có tính base mạnh.
Tổng hợp Williamson theo SN1 hay SN2?
SN2: một bước, tấn công từ phía sau, nghịch đảo cấu hình tại carbon bị tấn công.
Dung môi nào tốt nhất?
Dung môi phân cực phi proton như DMF, DMSO hoặc acetone làm tăng tốc bước SN2.