ウィリアムソンエーテル合成：SN2機構、反応相手の選び方、JEE/NEET問題
要点：アルコキシドまたはフェノキシドがメチルまたは第一級ハロゲン化アルキルを1段階のSN2で攻撃し、エーテルが得られます：R–O− + R′–X → R–O–R′ + X−。かさ高い基はアルコキシド側に置きます。第三級ハロゲン化物では代わりにアルケンが生じます（E2）。
ウィリアムソンエーテル合成とは？
ウィリアムソン合成は、非対称エーテルを作る最も一般的な方法です。試験問題はほぼ必ず1つのポイントを問います。どのアルコキシドとハロゲン化物の組み合わせがうまくいき、どれが代わりにアルケンを与えるか、です。
テンプレートではフェノール → アニソールを2段階で描いています。MolDrawで開いて、エトキシドや別のハロゲン化物で試してみましょう。
反応の概要
| 求核剤 | アルコキシド（ROH + NaまたはNaHから）またはフェノキシド（ArOH + NaOHから） |
|---|---|
| 求電子剤 | メチルまたは第一級のハロゲン化アルキル／トシラート |
| 反応機構 | SN2（背面攻撃、立体反転） |
| 例 | フェノール + NaOH、その後CH3I → アニソール |
| うまくいかない基質 | 第三級ハロゲン化物（E2）、ハロゲン化アリール（SN2が起こらない） |
反応機構を段階ごとに
- アルコキシドの生成。フェノール（pKa ≈ 10）はNaOHで脱プロトン化されます。アルコール（pKa ≈ 16）には金属ナトリウムかNaHが必要です。
- SN2攻撃。負電荷を持つ酸素が、ハロゲンと結合した炭素を反対側から攻撃し、同じ段階でハロゲン化物イオンが脱離します。その炭素が不斉中心なら立体配置は反転します。
テンプレートの各段階は電子1個ずつ確認済みです。巻き矢印から得られる構造は、描かれている構造とまったく同じです。MolDrawで開いて、矢印を1段階ずつたどってみましょう。
例題
- フェノール → アニソール。NaOH、その後CH3I（または硫酸ジメチル）。
- エタノール → ジエチルエーテル。Na、その後C2H5Br。
- tert-ブチルメチルエーテル（MTBE）。(CH3)3CO−Na+ + CH3Brはうまくいきますが、CH3O− + (CH3)3CBrでは代わりに2-メチルプロペンが生じます。
- 分子内反応：エポキシドとTHF。ハロヒドリンは塩基中で閉環してエポキシドになり、4-クロロブタノールからはテトラヒドロフランが得られます。
JEE・NEET練習問題
Q1.tert-ブチルメチルエーテルの最適な合成法は：
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(CH3)3CONa + CH3Br — SN2には立体障害の小さいハロゲン化メチルが必要です。第三級ハロゲン化物ではE2が起こります。
Q2.ナトリウムメトキシド + 臭化tert-ブチルから主に得られるのは：
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2-メチルプロペン — 強塩基がβ-Hを引き抜きます（E2）。
Q3.アニソールを合成できるのは：
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ナトリウムフェノキシド + CH3I — ハロゲン化アリールはSN2を起こさないので、アリール基は酸素求核剤の側になければなりません。
Q4.ウィリアムソン反応で(R)-2-ブロモブタンをエトキシドと反応させると、立体配置はどうなるか？
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反転して(S)-2-エトキシブタンになる（一部脱離も起こる）。 — SN2の背面攻撃です。
よくある間違い
- かさ高い基をハロゲン化物側に置いてしまう — アルコキシド側に置く必要があります。
- ハロゲン化アリールを求電子剤として使ってしまう。
- 第二級ハロゲン化物ではエーテルとアルケンの混合物になることを忘れる。
- 普通のアルコールの脱プロトン化にNaOHを使ってしまう（塩基として強さが足りません）。
この反応機構をMolDrawで編集する
- Open in MolDrawをクリックします。エディターが開き、全体の反応式、番号付きの各段階、要点を含む図全体がキャンバスに表示されます。
- すべて通常の構造式です。置換基を変えたり、原子の色を変えたり、矢印を動かしたりしても、矢印は原子に結び付いたままです。
- PNG、SVG、PDFとしてダウンロードするか、ノートやスライドにコピーできます。
- 同じ図はエディターのTemplates → Schemes → Name reactionsにもあります。
質問と回答
ジ-tert-ブチルエーテルをウィリアムソン合成で作れないのはなぜですか？
どの組み合わせでも第三級ハロゲン化物が必要になり、それが強塩基性のアルコキシドと脱離（E2）を起こしてしまうからです。
ウィリアムソン合成はSN1ですか、SN2ですか？
SN2です。1段階で背面から攻撃し、攻撃された炭素の立体配置が反転します。
どの溶媒が最適ですか？
DMF、DMSO、アセトンなどの極性非プロトン性溶媒がSN2段階を加速します。