用 pKa 與微物種外掛確定任何 pH 下的質子化狀態

為什麼質子化狀態很重要

大多數藥物分子都帶有酸性或鹼性基團。羧酸可以失去質子變成羧酸根。胺可以得到質子變成銨離子。具體是哪種形式，取決於溶液的 pH 與每個基團的 pKa。

pKa 是某個基團一半質子化、一半去質子化時的 pH。pH 每偏離 pKa 一個單位，兩種形式的比例就變化十倍。這就是學生在普通化學中學到的 韓德森-哈塞爾巴赫關係式。

含有多個可游離基團的分子可以同時存在幾種質子化狀態。每一種狀態就是一個微物種。各自的占比隨 pH 變化。在血液 pH（約 7.4）下占優勢的形式會影響溶解度、分子穿過細胞膜的難易以及它與蛋白質的結合方式。它通常也是你在分子對接或繪圖時想要的形式。外掛可以在你繪圖時快速估算所有這些內容。

外掛顯示的內容

如何安裝 pKa 外掛

1. 開啟 MolDraw 編輯器並登入。免費帳戶即可。
2. 點選 Settings（齒輪圖示），然後點選 Plugins。
3. 點選 pKa & Microspecies 旁邊的 Install。右側面板中會出現 pKa 分頁。

也可以在畫布上按右鍵點選分子，選擇 pKa & microspecies。

如何找出給定 pH 下的主要物種

1. 畫出分子。如果畫布上有多個分子，選取你需要的那個。
2. 開啟 pKa 分頁。勾選 Live 時，每當繪圖改變，外掛都會重新分析。否則請點選 Analyse drawing。
3. 用滑桿設定 pH、輸入數值，或點選 Blood 7.4 等預設值。
4. 閱讀摘要：主要物種、它的占比與淨電荷。
5. 把結構視圖切換到 Major at pH，看看電荷位在哪裡。
6. 開啟 Microspecies 比較其他形式。把滑鼠停留在某一種上，可在圖中醒目標示其曲線。
7. 點選 Insert major species 把帶電形式新增到畫布上，或點選 Replace drawing 用它替換你的結構。

課堂與實驗室中的用法

• 講解酸與鹼：畫出甘胺酸。教科書數值約為羧酸 2.3、胺 9.6，因此在 pH 7.4 下應以兩性離子為主。把外掛的估算值與這些數值比較，並移動滑桿，展示每種形式依次占優勢。
• 藥物吸收：先點選 Stomach 1.5，再點選 Blood 7.4，展示弱酸或弱鹼在體內不同部位電荷如何變化。
• 對接與建模準備：插入 pH 7.4 下的主要物種，匯出這種形式而不是中性結構。要查看其電荷位置，可以依靜電位為插入的形式上色。
• 快速計算：對於緩衝溶液與比值問題，可以把外掛與 pKa 計算器與 pH 計算器配合使用。

技巧與限制

• 點選結構上的 pKa 標籤，可跳到 Sites 表中對應的基團。
• 如果你有實測的 pKa，請在 Your pKa 框中輸入。留空則保留估算值。實測值永遠優於估算值。
• 畫有反離子的鹽會被視為兩個分子。請選取藥物部分，或改畫中性母體化合物。
• 如果分子在 pH 0 至 14 之間沒有可游離基團，外掛會告訴你它保持中性。

所有數值都是估算值。外掛會找出每個酸性或鹼性基團，以該類基團的實測值為起點，再用 Hammett 與 Taft 方程式根據鄰近取代基進行校正。在約 2,000 個分子的保留測試集上，平均誤差為 0.92 個 pKa 單位，71% 的數值誤差在 1 個單位以內。常見藥物的平均誤差約為 0.45。某些環系、互變異構物、脒、烯醇與 C-H 酸可能偏差 2 個單位或更多。請把結果用於教學、快速檢查與規劃，而不是替代實測。

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