用 pKa 与微观物种插件确定任意 pH 下的质子化状态

为什么质子化状态很重要

大多数药物分子都带有酸性或碱性基团。羧酸可以失去质子变成羧酸根。胺可以得到质子变成铵离子。具体是哪种形式，取决于溶液的 pH 和每个基团的 pKa。

pKa 是某个基团一半质子化、一半去质子化时的 pH。pH 每偏离 pKa 一个单位，两种形式的比例就变化十倍。这就是学生在普通化学中学到的 Henderson–Hasselbalch 关系。

含有多个可电离基团的分子可以同时存在几种质子化状态。每一种状态就是一个微观物种。各自的占比随 pH 变化。在血液 pH（约 7.4）下占主导的形式会影响溶解度、分子穿过细胞膜的难易以及它与蛋白质的结合方式。它通常也是你在分子对接或作图时想要的形式。插件可以在你绘图时快速估算所有这些内容。

插件显示的内容

如何安装 pKa 插件

1. 打开 MolDraw 编辑器并登录。免费账户即可。
2. 点击 Settings（齿轮图标），然后点击 Plugins。
3. 点击 pKa & Microspecies 旁边的 Install。右侧面板中会出现 pKa 标签页。

也可以在画布上右键点击分子，选择 pKa & microspecies。

如何找出给定 pH 下的主要物种

1. 画出分子。如果画布上有多个分子，选中你需要的那个。
2. 打开 pKa 标签页。勾选 Live 时，每当绘图改变，插件都会重新分析。否则请点击 Analyse drawing。
3. 用滑块设定 pH、输入数值，或点击 Blood 7.4 等预设值。
4. 阅读摘要：主要物种、它的占比和净电荷。
5. 把结构视图切换到 Major at pH，查看电荷所在的位置。
6. 打开 Microspecies 比较其他形式。把鼠标悬停在某一种上，可在图中高亮其曲线。
7. 点击 Insert major species 把带电形式添加到画布上，或点击 Replace drawing 用它替换你的结构。

课堂和实验室中的用法

• 讲解酸和碱：画出甘氨酸。教科书数值约为羧酸 2.3、胺 9.6，因此在 pH 7.4 下应以两性离子为主。把插件的估算值与这些数值比较，并移动滑块，展示每种形式依次占据主导。
• 药物吸收：先点击 Stomach 1.5，再点击 Blood 7.4，展示弱酸或弱碱在体内不同部位电荷如何变化。
• 对接和建模准备：插入 pH 7.4 下的主要物种，导出这种形式而不是中性结构。要查看其电荷位置，可以按静电势给插入的形式着色。
• 快速计算：对于缓冲溶液和比值问题，可以把插件与 pKa 计算器和 pH 计算器配合使用。

技巧与局限

• 点击结构上的 pKa 标签，可跳到 Sites 表中对应的基团。
• 如果你有实测的 pKa，请在 Your pKa 框中输入。留空则保留估算值。实测值永远优于估算值。
• 画有反离子的盐会被视为两个分子。请选中药物部分，或改画中性母体化合物。
• 如果分子在 pH 0 至 14 之间没有可电离基团，插件会告诉你它保持中性。

所有数值都是估算值。插件会找出每个酸性或碱性基团，以该类基团的实测值为起点，再用 Hammett 和 Taft 方程根据邻近取代基进行校正。在约 2,000 个分子的留出测试集上，平均误差为 0.92 个 pKa 单位，71% 的数值误差在 1 个单位以内。常见药物的平均误差约为 0.45。某些环系、互变异构体、脒、烯醇和 C-H 酸可能偏差 2 个单位或更多。请把结果用于教学、快速检查和规划，而不是替代实测。

更多 MolDraw 插件